ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2116084
СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ АБСТИНЕНТНОГО СИНДРОМА ПРИ ОПИЙНЫХ НАРКОМАНИЯХ
Имя изобретателя: Судаков С.К.; Люпина Ю.В.; Тюрина И.В.; Медведева О.Ф.
Имя патентообладателя: Государственный научный центр наркологии
Адрес для переписки:
Дата начала действия патента: 1996.03.20
Изобретение относится к медицине, в
частности, к наркологии. Предложено новое
для купирования абетинетного синдрома при
опийных наркоманиях. В качестве такого
средства предложен известный ингибитор
протеаз-апротинин. Иное название
апротинина: контрикал, трасилол, антагозан,
инипрол, гордекс. Низкие эффективные дозы
при незначительной токсичности апротеина
обуславливают широкое применение
препарата в наркологической практике.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине и
биологии, в частности, к наркологии, к
средствам купирования абстинентного
синдрома.
Известны средства для лечения
наркоманий, имеющие пептидную природу,
обладающие свойством ингибирования
эндопептидаз. Например люпептин (Вопросы
наркологии, 1995, N 1, с. 40-45). Однако это
средство до сих пор не нашло применения в
медицинской практике как вещество с
неизвестными пока токсическими и не до
конца изученными фармакологическими
свойствами.
Техническим результатом
изобретения является расширение арсенала
патогенетических средств для купирования
абстинентного синдрома при опийных
наркоманиях. Этот результат достигается
применением известного в медицинской
практике вещества апротинина впервые в
качестве средства для купирования
абстинентного синдрома при опийных
наркоманиях.
Вещество апротинин было известно в
качестве ингибитора панкреатических
ферментов: трипсина и химотрипсина, а также
калликреина и плазмина (Trautchold I. et al., Biochem.Pharm.,
1967, Vol.16, P. 59). Благодаря этим свойствам, а
также практически отсутствию побочного
действия апротинин применяется в
медицинской практике в качестве средства
для лечения острого панкреатита и
обострений хронического панкреатита.
Препарат выпускается под коммерческими
названиями контрикал (AWD, Германия),
трасилол (Bayer, Германия), антагозан (Behring,
Германия), инипрол (Sanofi-Winthrop, Франция),
гордокс (Gedeon Richter, Венгрия) и трасколан (Polfa,
Польша).
Апротинин подробно описан как
полипептидное соединение с молекулярным
весом около 6 500, получаемое из легких
крупного рогатого скота.
Соединение апротинин впервые
применено нами для купирования
абстинентного синдрома при опийных
наркоманиях. Такое применение
принципиально ново и является результатом
длительных экспериментальных и
теоретических исследований. Оно неочевидно
для опытного специалиста фармаколога и
неожиданно для врача-нарколога.
На чертеже представлены признаки
абстинентного синдрома у крыс, которым в
течение 8 дней вводили морфин, а за 1 ч перед
тестированием - изотонический раствор NaCl (A),
0,02 мг/кг апротинина (B), 0,2 мг/кг апротинина (C)
или 2 мг/кг апротинина (D).
По оси ординат - среднее количество
признаков абстиненции в группе. По оси
абсцисс: 1-отряхивание "мокрой собаки",
2-встряхивание головой, 3-встряхивания
лапами, 4-диспное, 5-птоз, 6-корчи, 7-скрежет
зубами, 8-диаррея, 9-суммарный показатель
абстиненции.
Пример 1
Влияние апротинина в дозе
0,02 мг/кг на синдром отмены у
морфинзависимых крыс.
Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах
линии Вистар массой в начале эксперимента
около 200 г. Крыс содержали в условиях
искусственного освещения (12 ч в сутки),
постоянного доступа к стандартному
комбинированному корму и воде в клетках по
6-7 животных. У крыс вырабатывали
зависимость от морфина и затем оценивали
синдром отмены в тесте "открытого поля".
Суть процедуры состояла в том, что животным
внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8
дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два
раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч
после последней инъекции морфина животным
производили "провокацию"
абстинентного синдрома инъекцией
антагониста опиоидных рецепторов,
налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после
этого крыс помещали в условия "открытого
поля" на 3 мин для регистрации
общеповеденческих изменений и наличия
специфических абстинентных реакций.
Выражали в баллах суммарный показатель
изменения горизонтальной и вертикальной
двигательной активности, наличия и частоты
отряхивания "мокрой собаки",
встряхивания лапами или головой, изменения
дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и
диареи. 10 животным за 1 ч до тестирования
вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в
дозе 0,02 мг/кг (5 трипсин-ингибиторных ед./кг)
внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный
объем физиологического раствора.
Экспериментальные данные
обрабатывали статистически с помощью
критерия t Стьюдента.
Установлено, что у животных
контрольной группы наблюдались признаки
синдрома отмены морфина разной степени
выраженности. Средний суммарный показатель,
характеризующий все исследуемые
общеповеденческие и специфические реакции
животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8.
Введение апротинина в дозе 0.02 мг/кг за 1 ч до
тестирования приводило к тому, что
проявление абстиненции у этих животных
было выражено меньше, чем у контрольных.
Средний суммарный показатель был равен 5,67±1,12,
что на 42% меньше, чем в контроле. Различия
были достоверны с вероятностью p < 0,05.
Уменьшение суммарного показателя синдрома
отмены происходило, в основном, за счет
уменьшения таких показателей, как
отряхивание "мокрой собаки",
встряхивания головой и лапами, диспное,
птоз и скрежет зубами. Апротинин в данной
дозе не снижал такие проявления
абстиненции, как диаррея и корчи. Препарат
повышал уровень вертикальной двигательной
активности (число стоек), сниженный у
зависимых животных (см. чертеж).
Полученные результаты показывают,
что внутрибрюшинное введение апротинина в
дозе 0.02 мг/кг приводит к уменьшению
выраженности абстинентного синдрома у
морфинзависимых крыс.
Пример 2
Влияние апротинина в дозе
0,2 мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых
крыс.
Эксперименты проводили на 20 крысах-самцах
линии Вистар массой в начале эксперимента
около 200 г. Крыс содержали в условиях
искусственного освещения (12 ч в сутки),
постоянного доступа к стандартному
комбинированному корму и воде в клетках по
6-7 животных. У крыс вырабатывали
зависимость от морфина и затем оценивали
синдром отмены в тесте "открытого поля".
Суть процедуры состояла в том, что животным
внутрибрюшинно вводили морфин в течение 8
дней в дозах нарастающих от 10 до 60 мг/кг, два
раза в день с интервалом в 12 ч. Через 6 ч
после последней инъекции морфина животным
производили "провокацию"
абстинентного синдрома инъекцией
антагониста опиоидных рецепторов,
налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после
этого крыс помещали в условия "открытого
поля" на 3 мин для регистрации
общеповеденческих изменений и наличия
специфических абстинентных реакций.
Выражали в баллах суммарный показатель
изменения горизонтальной и вертикальной
двигательной активности, наличия и частоты
стряхивания "мокрой собаки",
встряхивания лапами или головой, изменения
дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и
диарреи. 10 животным за 1 ч до тестирования
вводили апротинин (контрикал фирмы AWD) в
дозе 0,2 мг/кг (50 трипсин-ингибиторных ед/кг)
внутрибрюшинно, другим 10 животным - равный
объем физиологического раствора.
Экспериментальные данные
обрабатывали статистически с помощью
критерия t Стьюдента.
Установлено, что у животных
контрольной группы наблюдались признаки
синдрома отмены морфина разной степени
выраженности. Средний суммарный показатель,
характеризующий все исследуемые
общеповеденческие и специфические реакции
животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8.
Введение апротинина в дозе 0.2 мг/кг за 1 ч до
тестирования приводило к тому, что
проявление абстиненции у этих животных
было выражено меньше, чем у контрольных.
Средний суммарный показатель был равен 4.44±0.83,
что на 54% меньше, чем в контроле. Различия
были достоверны с вероятностью p<0.05.
Уменьшение суммарного показателя синдрома
отмены происходило, в основном, за счет
уменьшения таких показателей, как
стряхивание "мокрой собаки",
встряхивания головой и лапами, скрежета
зубами. Диспное, птоз и корчи отсутствовали
вовсе. Апротинин в данной дозе не влиял лишь
на наличие диарреи. Препарат существенно
повышал уровень горизонтальной и
вертикальной двигательной активности (число
стоек), сниженные у зависимых животных.
Полученные результаты показывают,
что внутрибрюшинное введение апротинина в
дозе 0.2 мг/кг приводит к существенному
уменьшению выраженности абстинентного
синдрома у морфинзависимых крыс.
Пример 3
Влияние апротинина в дозе 2
мг/кг на синдром отмены у морфинзависимых
крыс.
Эксперименты проводили на 30 крысах-самцах
линии Вистар массой в начале эксперимента
около 200 г. Крыс содержали в условиях
искусственного освещения (12 ч в сутки),
постоянного доступа к стандартному
комбинированному корму и воде в клетках по
6-7 животных. У крыс вырабатывали
зависимость от морфина и затем оценивали
синдром отмены в тесте "открытого поля".
Суть процедуры состояла в том, что 20
животным внутрибрюшинно вводили морфин в
течение 8 дней в дозах нарастающих от 10 до 60
мг/кг, два раза в день с интервалом в 12 ч 10-ти
крысам вместо морфина вводили
изотонический раствор хлорида натрия.
Через 6 ч после последней инъекции морфина (или
изотонического раствора хлорида натрия)
животным производили "провокацию"
абстинентного синдрома инъекцией
антагониста опиоидных рецепторов,
налоксона в дозе 1 мг/кг. Через 10 мин после
этого крыс помещали в условия "открытого
поля" на 3 мин (для регистрации
общеповеденческих изменений и наличия
специфических абстинентных реакций.
Выражали в баллах суммарный показатель
изменения горизонтальной и вертикальной
двигательной активности, наличия и частоты
отряхивания "мокрой собаки",
встряхивания лапами или головой, изменения
дыхания, птоза, скрежета зубами, корчей и
диарреи. 10 морфинизированным животным за 1 ч
до тестирования вводили апротинин (контрикал
фирмы AWD) в дозе 2 мг/кг (500 трипсин-ингибиторных
ед/кг) внутрибрюшинно, другим 20 животным
(10-ти
морфинизированным и 10-ти, которым вместо
морфина вводили физиологический раствор) -
равный объем физиологического раствора.
Экспериментальные данные
обрабатывали статистически с помощью
критерия t Стьюдента.
Установлено, что у
морфинизированных животных контрольной
группы наблюдались признаки синдрома
отмены морфина разной степени выраженности.
Средний суммарный показатель,
характеризующий все исследуемые
общеповеденческие и специфические реакции
животных, в контрольной группе был равен 9.7±1.8.
У животных, которым вместо морфина вводили
физиологический раствор также наблюдались
некоторые неспецифические признаки (встряхивания
лапами или головой, редко птоз и скрежет
зубами), в связи с чем средний суммарный
показатель у них был равен 2,0±0,45. Введение
апротинина в дозе 2 мг/кг за 1 ч до
тестирования приводило к тому, что
признаков абстиненции у таких животных
практически не наблюдалось. Средний
суммарный показатель был равен 2.11±0.54, что в
4,6 раз меньше, чем в контрольной
морфинизированной группе (p<0.001) и
практически не отличается от показателя
здоровых (не получавших морфин) животных. У
крыс, получавших апротинин, наблюдался лишь
один специфический признак абстиненции -
диаррея. Препарат повышал практически до
нормальных значений уровень
горизонтальной и вертикальной
двигательной активности (число стоек),
сниженный у зависимых животных.
Полученные результаты показывают,
что внутрибрюшинное введение апротинина в
дозе 2 мг/кг приводит к практически полному
подавлению абстинентного синдрома у
морфинзависимых крыс.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применение апротинина в качестве
средства для купирования абстинентного
синдрома при опийных наркоманиях.
Версия для печати
Дата публикации 08.11.2006гг
вверх
|
