СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА
(51) 7 A61K31/191, A61K31/7012, A61P35/00
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 2000.11.20
(21) Регистрационный номер заявки: 99106294/14
(22) Дата подачи заявки: 1999.03.29
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.03.29
(45) Опубликовано: 2000.11.20
(56) Аналоги изобретения: RU 2007415 C1, 15.02.1994. RU 2121839 C1, 20.11.1998. SU 584743 A, 15.12.1977.
(71) Имя заявителя: Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства здравоохранения РФ
(72) Имя изобретателя: Александров В.А.; Беспалов В.Г.; Петров А.С.
(73) Имя патентообладателя: Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства здравоохранения РФ
(98) Адрес для переписки: 189646, Ленинградская обл., Песочный-2, ул. Ленинградская 68, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, директору НИИ К.П. Хансону
(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАКА
Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактической онкологии. Средство для профилактики рака является калиевой солью глюкаровой или глюкуроновой кислот. Глюкарат калия или глюкуронат калия эффективно тормозит возникновение и развитие опухолей шейки матки и пищевода. 2 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактической онкологии.
Известно использование в качестве средств для профилактики рака агентов, нормализующих процессы дифференцировки клеток (витамин A, бета-каротин, синтетические ретиноиды, бутират натрия); нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, вольтарен, аспирин); ингибиторов протеаз (лейпептин, антипаин, эпселон-аминокапроновая кислота); антиоксидантов (селен, витамин E, P-метоксифенол и другие флавоноиды, бутилгидроксианизол); антипролиферативных агентов (альфа-дифторметилорнитин); антиэстрогенов (тамоксифен); полиаминов (путресцин); циклических нуклеотидов или ингибиторов фосфодиэстеразной активности (циклический АМФ, теофиллин); иммуномодуляторов (интерферон и интерфероногены, пептидные препараты тимуса и эпифиза); пептидных биорегуляторов (тканеспецифические олигопептиды); фитоадаптогенов (препараты женьшеня, элеутерококка) [Александров В.А., Беспалов В.Г. Принципы и перспективы химиопрофилактики рака// Вопр. онкол. - 1991. - Т. 37, N 4, - С. 387-393; Principles of Chemoprevention/Ed. by B.W. Stewart, D. MсGregor and P. Kleihues. - IARC Sci. Publ. N 139. - Lyon: International Agency for Research on Cancer. - 1996. - 332 ps.].
Однако все эти средства имеют ограничения для применения в связи с наличием у них побочных эффектов и противопоказаний.
Известны комплексные средства для профилактики рака, полученные из биологически активных веществ бурых морских водорослей: кламин, фитолон, фукус, а также хвои сосны и ели: феокарпин [Патент N 2031654 (РФ). Средство "Фитолон" и "Фитолон-М" для профилактики злокачественных новообразований / А. С. Барчук, М.Л. Гельфонд, В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В.Т. Курныгина, Е. С. Лебедева, Л.Н. Данилов, А.И. Фрагина, Б.В. Васильев. - Заявл. 18.05.93 N 93019881. - Опубл. в Б.И., 1995, N 9. Патент N 2034560 (РФ). Средство для профилактики рака "Кламин" / В.Б. Некрасов, Т.В. Никитина, В.Т. Курныгина, А.И. Фрагина, В.Г. Беспалов, В.А. Вайнштейн, В.В. Иванова. - Заявл. 18.05.93 N 93019880. - Опубл. в Б.И., 1995, N 13. Патент N 2082423 (РФ). Средство для профилактики рака / В.Б. Некрасова, Т.В. Никитина, В.Г. Беспалов, В.Т. Курныгина, А. И. Фрагина, В. А. Вайнштейн, В.В. Иванова. - Заявл. 12.04.94 N 94011498. - Опубл. в Б.И., 1997, N 18. Патент N 2116798 (РФ). Средство для профилактики рака "Фукус" / В.Б. Некрасова, В.Г. Беспалов, Т.В. Никитина, В. Т. Курныгина. - Заявл. 25.10.95 N 95118321. - Опубл. в Б.И., 1998, N 22].
Хотя данные комплексные средства практически нетоксичны, не имеют побочных эффектов и противопоказаний, их недостатками являются трудность, стандартизации в связи с большим количеством действующих биологически активных веществ, а также ограниченность природных источников сырья и его дороговизна.
Профилактическая онкология нуждается в новых средствах для профилактики рака, лишенных вышеперечисленных недостатков, т.е. обладающих высокой эффективностью и отсутствием побочных и токсичных эффектов, возможностью стандартизации, доступностью.
Близким к предлагаемому изобретению является вещество - производное глюкозы, представляющее смесь 1,4- и 3,6-лактонов D-сахарной кислоты [Патент N 205732 (РФ). Способ получения продукта / Е.Ф. Панарин, М.В. Гликина, А.Н. Аникеева, О. П. Горбунова, Ф.Б. Найдис, Н.Н. Власов, Г.Б. Плисс. - Заявл. 16.07.1992 N 5955238. - Опубл. в Б.И., 1996, N 10]. Смесь 1,4- и 3,6-лактонов D-сахарной кислоты тормозила развитие индуцированных опухолей мочевого пузыря. [Патент N 2062100 (РФ). Способ профилактики индуцируемых опухолей мочевого пузыря. / Г.Б. Плисс, Н.Н. Власов, Е.Ф. Панарин, М.В. Гликина. А.Н. Аникеева, О. П. Горбунова, Ф. Б. Найдис. - Заявл. 16.07.1992 N 5066349. - Опубл. В Б.И., 1996, N 17]. Недостатками данного вещества является трудность его химического синтеза и высокая стоимость.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является другое производное глюкозы - глюкарат кальция, который в экспериментах тормозил индуцированный различными канцерогенами канцерогенез кожи [Dwivedi C., Downie A.A., Webb T. E. Modulation of chemically initiated and promoted skin tumorigenesis in CD-1 mice by dietary glucarate // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. - 1986. - Vol. 9. - P. 253-259], молочной железы [Walaszek Z., Hanausek-Walaszek M. , Minton J. P., Webb T.E. Dietary glucarate as anti-promoter of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary tumorigenesis // Carcinogenesis. - 1986. - Vol. 7. - P. 1463 - 1466; Webb T.E., Abou-Issa H., Stromberg P.C. et al. Mechanism of growth inhibition of mammary carcinomas by glucarate and the glucarate: retinoid combination // Anticancer Res. - 1993. - Vol. 13. - P. - 2095-2100], легких [Walaszek Z., Hanausck-Walaszek M., Webb T.E. Dietary glucarate-mediated reduction of sensitivity of murine strains to chemical carcinogenesis // Cancer Lett. - 1986. - Vol. - 33. - P. 33. - P. 25-32], печени [Oredipe O.A., Barth E.F., Hanausek-Walaszek M. et al. Effects of calcium glucarate on the promotion of diethylnitrosamine-initiated altered hepatic foci in rats // Cancer Lett. - 1987. - Vol. 38. - P. 95-99].
Однако недостатком глюкарата кальция является наличие в соединении кальция, что предопределяет противопоказания к приему вещества. Как известно, противопоказанием к приему препаратов кальция является повышенная свертываемость крови, тромбофлебиты, далеко зашедший атеросклероз [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, - Ч. II. - С. 141-143]. Глюкарат кальция не растворяется в воде, что затрудняет его всасывание в желудочно-кишечном тракте, не позволяет производить некоторые лекарственные формы.
Задачей изобретения является расширение ассортимента средств при профилактики рака на основе производных глюкозы, но лишенных вышеперечисленных недостатков.
Поставленная задача достигается тем, что в качестве средства для профилактики рака использованы калиевые соли D-глюкаровой и D-глюкуроновой кислоты. Использование калиевых солей D-глюкаровой и D-клюкуроновой кислоты для профилактики рака ранее было неизвестно и является новым.
D-глюкаровая и D-глюкуроновая кислоты являются нормальными метаболитами D-глюкозы в организме животных и человека. Многие чужеродные вещества выводятся из организма в виде глюкуронидов и сульфатов, т.е. эфиров глюкуроновой и серной кислот, т.н. парных соединений. В таком виде выводятся метаболиты полициклических ароматических углеводородов и других известных канцерогенных агентов. Наличие фермента -глюкуронидазы в определенных органах предопределяют органотропность канцерогенов, т.к. высвобождение активных метаболитов из парных соединений способствует взаимодействию канцерогенов с ДНК тканей-мишеней. Ингибирование этого процесса может снижать риск образования опухолей. Механизмы антиканцерогенного действия глюкаровой и глюкуроновой кислот и их солей объясняются способностью ингибировать активность фермента -глюкуронидазы. Как уже было сказано выше, многие канцерогены метаболизируются до конечных метаболитов с помощью -глюкуронидазы; кроме того, в процессе промоции канцерогенеза и прогрессии опухолей в тканях накапливается в больших количествах -глюкуронидаза. Антиканцерогенный эффект глюкаровой и глюкуроновой кислот и их солей может также обуславливаться влиянием на обмен стероидных гормонов и других процессов, которые протекают при участии -глюкуронидазы [Власов Н.Н., Плисс Г.Б. Роль бета-глюкуронидазы в опухолевом процессе и профилактике рака // Вопр. онкол. - 1990. - Т. 36, N 9. - С. 1037-1044; Власов Н.Н., Плисс Г.Б. Связь развития рака толстой кишки с активностью -глюкуронидазы // Вопр. онкол. - 1991. - Т. 37, N 5. - С. 534-438].
Вышеназванные вещества: смесь 1,4- и 3,6-лактонов D-сахарной кислоты и глюкарат кальция являются примерами средств для профилактики рака, полученных на основе производных глюкозы.
Предлагаемое нами для профилактики рака средство в двух модификациях: калиевая соль глюкаровой и глюкуроновой кислот: глюкарат калия и глюкуронат калия, выгодно отличается от аналогов более простой методикой синтеза, способностью растворяться в воде, меньшей стоимостью, отсутствием побочных и токсических эффектов, более высокой антиканцерогенной активностью вследствие синергизма действия дикарбонильного производного глюкозы и калия. Известно, что калий сам по себе обладает антиканцерогенной активностью [Brewer A.K., Neulied R.L., Neulied M.K. The role of K., Rb, and Csin low cancer areas // Med. Biol. Environ. - 1988. - Vol. 16. - 563-602. Jansson B. Dietary body, and intracellular potassium-to-sodium ratios and their influence on cancer // Cancer Detect. Prevent. - 1990. - Vol. 14. - P. 564-565].
Ниже приведены примеры получения и использования в качестве средства для профилактики рака глюкарата калия и глюкуроната калия. Химический синтез глюкарата калия, глюкуроната калия, вещества сравнения - глюкарата кальция, а также определение их подлинности проводили по методам, описанным в литературе [Методы химии углеводов. Пер. с англ. Ред. Н.К. Кочетков. - М.: Мир, 1967. - С. 221; Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Богданова Г. В. Практикум по химии углеводов. - М.: Росвузиздат, 1963. - С. 20; Коренман И. М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. - М.: Химия, 1975. - С. 173, 180].
Пример 1. Химический синтез глюкарата калия.
Глюкарат калия синтезировали из глюкозы по схеме:
В фарфоровой чашке емкостью 0,5 л смешивали 54 г D-глюкозы с 320 мл 25%-ной азотной кислоты (d=1,15). Раствор нагревали на кипящей водяной бане при непрерывном перемешивании стеклянной палочкой. Реакционную смесь нагревали под тягой до прекращения выделения окислов азота, после чего раствор упаривали до образования сиропа, окрашенного в желтовато-коричневый цвет. Полученную сиропообразную массу растворяли в небольшом количестве воды (10 мл) и, продолжая нагревание на водяной бане, постепенно нейтрализовали растертым углекислым калием до щелочной реакции на лакмус. При этом образовывались хорошо растворимая в воде средняя калиевая соль сахарной кислоты, которую переводили в кислую соль путем обработки уксусной кислотой. Для этого к охлажденному раствору при помешивании добавляли по каплям ледяную уксусную кислоту до тех пор, пока проба хорошо перемешанного раствора не приобретала запаха уксусной кислоты. Полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 36-48 ч, после чего выпавшие кристаллы монокалиевой соли сахарной кислоты отфильтровывали на воронке Бюхнера и промывали несколькими миллилитрами ледяной воды. Полученный осадок, окрашенный в светло-коричневый цвет, растворяли в небольшом количестве горячей воды (35-40 мл), кипятили в течение 5 мин с 0,5 г активированного угля, фильтровали и фильтрат охлаждали. При охлаждении из фильтрата выпадала малорастворимая в воде чистая монокалиевая соль сахарной кислоты (глюкарат калия), которую отфильтровывали, промывали спиртом и высушивали. Выход составлял 20-22 г.
Определение подлинности проводили по реакции на остаток сахарной кислоты и калий. В пробирку размером 22х3 см с отшлифованной пробкой помещали 1-3 мг вещества, растворяли в 5 мл воды. Раствор окисляли 0,25 М йодатом натрия (NaIO4). Смесь нагревали 30 мин при 100oC, охлаждали и добавляли 0,2 мл этиленгликоля. Полученный раствор титровали 0,01 Н гидроокисью натрия (NaOH). Индикатор - метиловый красный. В этих же условиях проводили холостой опыт (без соли сахарной кислоты). Молекула сахарной кислоты при окислении образовывали 6 молекул муравьиной кислоты. Раствор вещества (1:50) давал характерную реакцию на калий (ГФХ, С. 744).
Чистота синтезированного глюкарата калия составляла более 99%. Формула C6H9O8K. Мм 248,24. Точка плавления 188oC (разложение).
Пример 2. Химический синтез глюкуроната калия.
Глюкуронат калия синтезировали из глюкозы по схеме:
На первой стадии D-глюкозу превращали в 1,2-O-изопропилиден--D-глюкофуранозу, которую окисляли в 1,2-O-изопропилиден--D-глюкуроновую кислоту. После снятия изопропилиденовой защиты получали -D-гюкуроновую кислоту, которую выделяли в виде D-глюкофурануроно-6,3-лактона. Обработкой последнего гидроокисью калия получали калиевую соль глюкуроновой кислоты (глюкуронат калия).
Получение 1,2-O-изопропилиден -D-глюкофуранозы.
200 г безводной -D-глюкозы измельчали в гомогенизаторе и интенсивно перемешивали с 4 л ацетона при охлаждении в бане со льдом. К смеси порциями по 20 мл через 10-15 мин прибавляли 160 мл. 96%-ной серной кислоты, поддерживая при этом температуру 5-10oC. После этого реакционную смесь перемешивали еще 5 ч, постепенно поднимая температуру до 20-25oC. Раствор вновь охлаждали в бане со льдом и прибавляли при перемешивании 50%-ный раствор едкого натра (245 г в 300 мл воды), доводя pH раствора до нейтрального. Для поддержания нейтральности раствора прибавляли небольшое количество бикарбоната натрия и смесь оставляли на ночь. Затем неорганические соли отфильтровывали, раствор разбавляли 2,5 л воды и смесь концентрировали в вакууме при 60-70oC до объема 1600 мл, удаляя таким образом ацетон и продукты его конденсации. Остающуюся смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой до pH 2, после чего при непрерывном перемешивании нагревали 4 ч при 40oC. Добавлением раствора едкого натра доводили pH гидролизата до 8 и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме до начала кристаллизации 1,2-O-изопропилиден--D-глюкофуранозы. Продукт отфильтровывали, промывали холодным спиртом и сушили на воздухе. Вывод - 81,2 г.
Окисление 1,2-O-изопропилиден -D-глюкофуранозы в 1,2-O-изопропилиден--D-глюкуроновую кислоту.
60 г 1,2-O-изопропилиден- -D-глюкофуранозы растворяли в 900 мл воды в трехгорлой круглодонной колбе емкостью 3 л и прибавляли 5,7 г бикарбоната натрия. После растворения вводили катализатор и энергично перемешивали смесь со скоростью 3000 об/мин. В реакционную смесь через вводную трубку продували со скоростью 112 л/ч сжатый воздух. Температура реакции поддерживалась на уровне 50oC при помощи водяной бани. Когда pH раствора снижалась до 7,0, прибавляли еще 5,7 г бикарбоната натрия. Эту операцию повторяли пока не было израсходовано 22,7 г бикарбоната натрия, а конечное значение pH раствора не достигало 7. От полученной смеси отфильтровывали катализатор и промывали его горячим разбавленным раствором хлористого натрия. Фильтрат и промывные воды объединяли и концентрировали в вакууме до 175 мл. Полученный раствор нагревали до 70oC и прибавляли 2 г хлористого кальция до осаждения щавелевой кислоты в виде оксалата кальция. После фильтрования раствор обрабатывали насыщенным раствором 13 г хлористого кальция. При охлаждении до 15-20oC выкристаллизовывались кальциевая соль 1,2-O-изопропилиден--D-глюкуроновой кислоты, которую отделяли фильтрованием. Продукт промывали водой, охлажденной до 0oC, и высушивали на воздухе. Получали 41,8 г вещества.
Получение D-глюкофурануроно-6,3-лактона.
К раствору 10,1 г дигидрата щавелевой кислоты в 275 мл воды при 90-100oC прибавляли при перемешивании 48,6 г гидрата кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден--D-глюкуроновой кислоты. Полученную смесь, которая содержала образовавшуюся 1,2-O-изопропилиден--D-глюкуроновую кислоту, нагревали при перемешивании 1,75 ч, причем в последние полчаса прибавляли активированный уголь. Для постоянства объема смеси периодически прибавляли воду. Отфильтрованную смесь концентрировали на паровой бане до начала кристаллизации, а затем быстро охлаждали до 20oC. Через 2 часа кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодным спиртом и высушивали при 50oC; выход первой порции D-глюкофурануроно-6,3-лактона составлял 12,2 г.
Получение глюкуроната калия.
17,6 г D-глюкофурануроно-6,3-лактона растворяли в 20 мл воды, прибавляли при охлаждении раствор 5,7 г гидроокиси калия в 15 мл воды. Нейтральный раствор упаривали до сиропа и осаждали соль этиловым спиртом. Осадок отфильтровывали, промывали спиртом и сушили при 50oC.
Определение подлинности проводили по реакции на остаток сахарной кислоты и калий. Раствор вещества (1:50) давал характерную реакцию на калий (ГФХ, С. 744). Качественное и количественное определение проводили по наличию углеводных фрагментов в структуре препарата, основанных на реакции альдегидной группы с антроном или нафторезорцином. Ход определения: 5 мл анализируемого раствора, содержащего не более 0,08 мг производного глюкуроновой кислоты, смешивали с 2 мл водного 0,4%-ного раствора нафторезорцина, 2 мл H2SO4 и нагревали 1,5 часа при 100oC. Затем смесь охлаждали, добавляли 10 мл этилового спирта для растворения продуктов реакции и экстрагировали 8 мл толуола, который окрашивали в красный цвет. Измерив оптическую плотность при 565 нм, по калибровочной прямой определяли количество препарата.
Чистота синтезированного глюкуроната калия составляла более 99%. Формула C6H9O7K H2O. Мм 251. Точка плавления 148oC.
Пример 3. Химический синтез вещества сравнения - глюкарата кальция.
Глюкарат кальция синтезировали из глюкозы по схеме:
Сначала получали калиевую соль глюкаровой кислоты, как в примере 1. Затем раствор калиевой соли глюкаровой кислоты обрабатывали 10%-ным раствором хлористого кальция в воде. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили.
Определение подлинности проводили по реакции на остаток сахарной кислоты и кальций. Раствор глюкарата кальция в воде (1:50) давал характерную реакцию на соль кальция с оксалатом аммония и серной кислотой (ГФХ, С.744). Соль кальция, смоченная соляной кислотой и помещенная в бесцветное пламя, окрашивала его в кирпично-красный цвет. Для количественного определения глюкарата кальция навеску препарата 0,5 г растворяли при нагревании в 20 мл воды. Добавляли 10 мл аммиачного буферного раствора и 7 капель раствора кислотного хром темно-синего индикатора. Титровали 0,05 М раствором трилона Б до сине-фиолетового окрашивания. Реакцию на остаток сахарной кислоты проводили, как в примере 1.
Чистота синтезированного глюкарата кальция составляла более 99%. Формула C12H18O16Ca. Мм 228,2. Точка плавления > 230oC (разложение).
Предлагаемое средство для профилактики рака в двух модификациях: глюкарат калия и глюкуронат калия прошло апробацию на базе группы химиопрофилактики рака НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ (г. Санкт-Петербург). Изучалось антиканцерогенное действие на моделях рака шейки матки и пищевода в сравнении с глюкаратом кальция. В процессе экспериментов установлено, что как глюкарат калия, так и глюкуронат калия хорошо растворимы в воде, не обладают никакими токсическими и побочными эффектами, не имеют противопоказаний, что выгодно отличает их от глюкарата кальция.
Онкопрофилактические свойства средства подтверждаются следующими примерами.
Пример 4.
У мышей-самок SHR индуцировали опухоли шейки матки и влагалища с помощью местных аппликаций 7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА). Канцероген ДМБА получали от фирмы Sigma, США. Мышам с начальным весом 20-22 г вводили внутривлагалищно 0,1% раствор ДМБА в триэтиленгликоле на полиуретановых тампонах, 2 раза в неделю в течение 6 недель (суммарная доза 300 мкг на мышь). В контрольной группе мыши получали обычный стандартный корм и дополнительным воздействием не подвергались. В опытных группах мышам давали с кормом глюкарат калия, глюкуронат калия или препарат сравнения - глюкарат кальция: все 3 агента в концентрации 2 г/кг корма. Все препараты начинали давать через 3 дня после последнего введения ДМБА и продолжали до конца эксперимента, Опыт завершали через 6 месяцев от начала введения ДМБА. Проводили гистологическую обработку органов и тканей по стандартной методике с окраской гематоксилин/эозином. При световой микроскопии проводили патоморфологический анализ материала. Результаты эксперимента обрабатывали методами вариационной статистике с использованием критерия хи-квадрат.
Влияние препаратов на развитие опухолей шейки матки и влагалища представлено в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, глюкарат калия уменьшал частоту опухолей шейки матки и влагалища на 32,1%, а глюкуронат калия - на 30,0%, разница с контрольной группой статически достоверна. Антиканцерогенные эффекты глюкарата кальция были несколько слабее, он уменьшал частоту опухолей шейки матки и влагалища на 20,4%, разница с контрольной группой статистически достоверна (табл. 1).
Пример 5.
У крыс-самцов ЛИО с начальным весом 200-220 г индуцировали опухоли пищевода путем спаивания с питьевой водой в течение 1 месяца N-метил-N-бензилнитрозамина (МБНА) в концентрации 10 мг/л. МБНА синтезировали сами с помощью методов, описанных в литературе [Druckrey H., Preussmann R., Ivankovic S., Schmahl D. Organotrope carcinogene Wirkungen bei 65 verschiedenen N-Nitroso-Verbindungen an BD-Ratten // Z. Krebsforsch. - 1967. - Bd. 69. - S. 103-201] . В контрольной группе крысы получали обычную водопроводную воду. В контрольной группе крысы получали обычный стандартный корм и дополнительным воздействиям не подвергались. В опытных группах крысам давали с кормом глюкарат калия, глюкуронат калия или препарат сравнения - глюкарат кальция: все 3 агента в концентрации 2 г/кг корма. Препараты начинали давать через 1 неделю после окончания введения МБНА и продолжали до конца эксперимента. Опыт завершали через 12 месяцев от начала введения МБНА. Оценивали частоту и множественность опухолей пищевода, а также их гистологическую структуру. Проводили гистологическую обработку органов по стандартной методике с окраской гематоксилин/эозином. При световой микроскопии проводили патоморфологический анализ материала. Результаты эксперимента обрабатывали методами вариационной статистики с использованием критериев t (Стьюдента) и хи-квадрат.
Влияние препаратов на развитие опухолей пищевода представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, глюкарат калия уменьшал частоту опухолей пищевода на 35,1%, а их множественность - на 61,3%, глюкуронат калия уменьшал частоту опухолей пищевода на 32,0%, а их множественность - на 58,5%, разница с контрольной группой по всем показателям статистически достоверна. Антиканцерогенные эффекты глюкарата кальция были несколько слабее, он уменьшал частоту опухолей пищевода на 18,4% (статистически недостоверно), а их множественность - на 44,3% (статически достоверно, табл. 2).
Таким образом, глюкарат калия и глюкуронат калия эффективно тормозили развитие опухолей шейки матки и влагалища, а также опухолей пищевода, индуцированных химическими канцерогенами. При сравнении с глюкаратом кальция антиканцерогенные эффекты глюкарата и глюкуроната калия были сильнее
В сравнении с аналогами предлагаемое средство для профилактики рака в двух модификациях: глюкарат калия и глюкуронат калия имеет следующие преимущества: более высокая антиканцерогенная активность, отсутствие токсических и побочных эффектов, отсутствие противопоказаний, более доступные и простые методы химического синтеза, растворимость в воде, более высокая биодоступность.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Средство для профилактики рака на основе производного глюкозы, отличающееся тем, что производное глюкозы является калиевой солью глюкаровой или глюкуроновой кислот.
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
