ТРИ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
(51) 6 C07D401/04, A61K31/415, A61K31/44, A61K31/445, A61K31/505, A61K31/535
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1999.11.10
(21) Регистрационный номер заявки: 96103386/04
(22) Дата подачи заявки: 1994.07.15
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1994.07.15
(31) Номер конвенционной заявки: 08/092,733
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1993.06.16
(33) Страна приоритета: US
(45) Опубликовано: 1999.11.10
(56) Аналоги изобретения: SU 501671, 1973. EP 0425109 A2, 1991. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.281 - 283.
(71) Имя заявителя: Смитклайн Бичам Корпорейшн (US)
(72) Имя изобретателя: Джерри Лерой Адамс (US); Питер Вильям Шелдрейк (GB); Тимоти Фрэнсиз Галлагер (US); Рави Шанкер Гаригипати (IN); Пол Эллиот Бендер (US); Джеффри Чарльз Боем (US)
(73) Имя патентообладателя: Смитклайн Бичам Корпорейшн (US)
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 15.01.96
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: US 94/07969 (15.07.94)
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 95/02591 (26.01.95)
(98) Адрес для переписки: 103735, Москва, ул.Ильинка, 5/2, Союзпатент Лебедевой Н.Г.
(54) ТРИ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
Описываются новые три-замещенные имидазолы общей формулы (I), где значения R1, R2, R4 указаны в п.1 формулы, обладающие ингибирующей цитокин активностью. Описывается также фармакомпозиция на основе соединений формулы (I) и способы лечения заболеваний, опосредованных цитокином, описывается способ получения вышеуказанных соединений. 7 с. и 14 з.п.ф-лы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новой группе имидазольных соединений, к способу их получения и использованию для лечения заболеваний, медиированных цитокинами, а также к фармацевтическим композициям, применяемым для такой терапии.
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолевых клеток (ФНО) представляют собой биологические вещества, продуцируемые различными клетками, такими, как моноциты или макрофаги. Было показано, что ИЛ-1 опосредует большое число видов биологической активности, которые выполняют существенную роль в иммунорегуляции, а также в случае других физиологических состояний, таких, как воспаление (см. Dinarello et al., Rev Infect. Disease, 1984, 6, 51). Перечень разнообразной биологической активности, присущей ИЛ-1, включает в том числе активацию Т-хелперных клеток, индукцию развития лихорадочного состояния, стимуляцию образования простагландина или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазы и супрессию уровня железа в плазме крови.
Было продемонстрировано существование множества болезненных состояний, в ходе которых избыточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 приводит к обострению и/или индуцированию заболевания. Перечень таких заболеваний включает ревматоидный артрит, остеоартрит, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, ряд других состояний, возникающих при остром или хроническом воспалении, таких, как воспалительные реакции, индуцированные эндотоксином, или воспалительные заболевания кишечника; туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, истощение, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, артрит, возникший в результате перенесенной краснухи, и острый синовит.
Результаты последних исследований выявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими -клетками.
Динарелло (Dinarello et al., 1985, 5, 5, 287-297) сделал обзор данных по биологической активности, свойственной ИЛ-1. Следует отметить, что некоторые из таких эффектов были ранее описаны другими авторами в качестве непрямого воздействия ИЛ-1.
Избыточное или нерегулируемое образование ФНО опосредует течение или обострение множества заболеваний, включающих ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие состояния артритной природы; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грам-отрицательными бактериями, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, легочный саркоидоз, резорбцию кости, реперфузионное повреждение, реакцию "трансплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии, связанные с инфекцией, такой, как грипп, истощение как последствие инфекции или злокачественного заболевания, истощение как следствие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, состояния, связанные со СПИДом (ARC), образование келлоидной ткани, образование зарубцевавшейся ткани, болезнь Крона, язвенный колит или гипертермия.
СПИД развивается в результате инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). При этом было идентифицировано по крайней мере три вида штаммов ВИЧ, а именно ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Вследствие ВИЧ инфекции связанные с иммунитетом Т-клетки повреждаются, а инфицированный организм проявляет признаки тяжелой условно-патогенной инфекции и/или необычных опухолей. Для внедрения ВИЧ в Т-лимфоцит необходима активация Т-лимфоцита. Другие вирусы, такие, как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после Т-клеточной активации, при этом такой процесс Т-клеточной активации вызывает или поддерживает экспрессию вирусного белка и/или репликацию. Как только активированный Т-лимфоцит инфицируется ВИЧ, упомянутый Т-лимфоцит должен поддерживаться в активированном состоянии с целью осуществления экспрессии ВИЧ гена и/или ВИЧ репликации. Монокины, представляющие собой специфические ФНО, участвуют в экспрессии белков ВИЧ, опосредованной активированными Т-клетками и/или репликацией вируса через включение в механизм поддержания активированного состояния Т-лимфоцитов. В этой связи создание помех для проявления монокинами активности посредством, например, ингибирования образования монокинов, в частности ФНО, в ВИЧ инфицированном организме приводит к ограничению процесса поддержания Т-клеточной активации, что, в свою очередь, снижает распространение ВИЧ инфекции на неинфицированные до этого клетки, приводя в результате к снижению или полностью к подавлению прогрессирования иммунной дисфункции, вызванной ВИЧ инфекцией. Было показано, что моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие, как клетки Куппфера и нейроглиальные клетки, участвуют в поддержании ВИЧ инфекции. Такие клетки, как Т- клетки, представляют собой мишени для репликации вирусов, при этом уровень вирусной репликации зависит от состояния активности клеток (см. Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 1989, v.57). Было показано, что монокины, такие, как ФНО, активируют ВИЧ репликацию в моноцитах и/или макрофагах (См., Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87, 782-784), поэтому ингибирование образования или активности монокинов так же, как это было показано выше относительно Т-клеток, помогает ограничивать прогрессирование ВИЧ.
ФНО также включается в механизм развития других вирусных инфекций, выполняя различные роли на основании приведенных выше свойств и функций, в частности инфекций, вызванных вирусом цитомегалии (CMV), вирусом гриппа и вирусом герпеса.
Интерлейкин-8 (ИЛ-8) представляет собой фактор хемотаксиса, впервые идентифицированный и охарактеризованный в 1987 г. ИЛ-8 продуцируют несколько типов клеток, в том числе моноядерные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его образование эндотелиальными клетками индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом (ЛПС). Было показано, что человеческий ИЛ-8 действует на нейтрофилы мыши, морской свинки, крысы и кролика. ИЛ-8 было присвоено множество различных наименований, таких, как нетрофильный аттрактант/нейтрофил-активирующий белок-1 (НАБ-1), полученный из моноцита нейтрофильный фактор хемотаксиса (МПНФХ), фактор активации нейтрофилов (НАФ) и фактор хемотаксиса Т-клеточного лимфоцита.
ИЛ-8 стимулирует множество функций in vitro. Было показано, что он обладает хемоаттрактивными свойствами в отношении нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Кроме того, он индуцирует высвобождение гистамина из базофилов как в случае здоровых, так и атопических организмов, а также высвобождение лизосомального фермента и респираторный импульс из нейтрофилов. Было также показано, что ИЛ-8 вызывает повышение экспрессии МАс-1 (CD11b/CD18) на поверхности нейтрофилов, в отсутствие синтеза белка de novo, что может внести вклад в повышение адгезии нейтрофилов с эндотелиальными клетками сосудов. Большое число заболеваний характеризуется наличием массивной инфильтрации нейтрофилов. Условия, связанные с повышением образования ИЛ-8 (который ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления), включают участие соединений, оказывающих супрессивное воздействие на образование ИЛ-8.
ИЛ-1 и ФНО воздействуют на большое число клеток и тканей, при этом упомянутые цитокины, а также другие цитокины, полученные из лейкоцитов, представляют собой существенно важные медиаторы в развитии множества болезненных состояний и условий. Ингибирование таких цитокинов позволяет достичь контроля, снижения выраженности патологических признаков и облегчения состояния в случае таких заболеваний. Таким образом, сохраняется потребность в лечении, а в этой связи, в соединениях, которые представляют собой препараты, оказывающие супрессивное воздействие на цитокин, т.е. потребность в соединениях, которые способны ингибировать цитокины, такие, как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), а также к фармацевтически приемлемому разбавителю или наполнителю.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования цитокинов и к лечению у млекопитающих, при наличии в этом потребности, заболевания, опосредованного цитокином, при этом описываемый способ лечения включает введение упомянутому млекопитающему эффективного соединения формулы (I).
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у млекопитающего, при наличии такой потребности, образования ИЛ-1, при этом данный способ включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I).
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у млекопитающего, при наличии такой потребности, образования ИЛ-8, при этом данный способ включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I).
Более специфично, настоящее изобретение относится к способу ингибирования у млекопитающего, при наличии такой потребности, образования ФНО, при этом данный способ включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I).
B соответствии с вышеописанным, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
R1 представляет собой 4-пиридил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, хиназолин-4-ил, 1-имидазолил или 1-бензимидазолил, в которых гетероарильное кольцо может быть замещено одним или двумя заместителями, каждый из которых отбирается независимо друг от друга из группы, включающей C1-4-алкил, галоген, гидроксил, C1-4-алкокси, C1-4-алкилтио, C1-4-алкилсульфинил, CH2OR12, NR10R20 или N-гетероциклическое кольцо, упомянутое кольцо которого может содержать от 5 до 7 членов и факультативно включать дополнительный гетероатом, отобранный из кислорода, серы или NR15.
R4 представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, который может быть факультативно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых отбирается независимо друг от друга, и который, в случае 4-фенильного, 4- нафт-1-ильного, 5-нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя, является галоген-, циано-, нитро-, -C(Z) NR7R17, -C(Z) OR16, - (CR10R20)m COR12, - SR5, -SOR5, -OR12, галоген-замещенным -С1-4-алкил, -С1-4-алкил, ZC(Z) R12,-NR10C(Z) R16 или -(CR10R20)mNR10R20 радикалом и который для других позиций замещения проявляет собой галоген-, циано-, C(Z)NR13R14, -C(Z)OR3, -(CR10R20)mCOR3, - S(O)mR3, -OR3, галоген-замещенный C1-4-алкил, -С1-4 -алкил, -(CR10R20)mNR10C(Z)R3, - NR10 S(O)m R8, -NR10S(O)mNR7R17 -ZC(Z)R3 или -(CR10 R20)m R13 R14 радикал;
R2 представляет собой C1-10-алкил-N3, -(CR10R20)nOR9, гетероциклил, гетероциклил-C1-10-алкил, C1-10-алкил, галоген-замещенный-C1-10-алкил, C2-10-алкенил, C2-10- алкинил, C3-7 -циклоалкил, C3-7-циклоалкил-C1-10-алкил, C5-7-циклоалкенил, C5-7-циклоалкенил-C1-10-алкил, арил, арил-C1-10-алкил, гетероарил, гетероарил- C1-10-алкил, (CR10R20) OR11, (CR10R20)n S(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14,(CR10R20) NO2, (CR10R20)n CN, (CR10R20)nSO2R18, (CR10R20)nS(O)mSO2R13,R14 (CR10R20)n C(Z)R11, (CR10R20) n OC (Z)R11, (CR10R20)n C(Z)OR11, (CR10R20)n C(Z)NR13R14,
(CR10R20)n C(Z)NR11OR9 (CR10R20)n NR10C(Z)R11, (CR10R20)n NR10C(Z)NR13R14,
(CR10R20)n N(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)n N(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)n C(= NOR6)R11, (CR10R20)n R10C(= NR19)NR13R14, (CR10R20)n OC(Z) NR13R14, (CR10R20)n NR10C(Z)NR13,R14, (CR10R20)n NR10C(Z)OR10, 5-(R18 -1,2,4-оксадиазол-3-ил
или 4-(R12)-5-(R18R19)-4, 5-дигидро-1,2,4- оксадиазол-3-ил;
при этом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группы могут быть факультативно замещены;
n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
n' обозначает О или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 10;
m представляет собой О или целое число 1 или 2;
Z представляет кислород или серу;
m' обозначает 1 или 2;
R3 представляет собой гетероциклил, гетероциклил C1-10 алкил или R8;
R5 представляет собой водород, C1-4-алкил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил или NR7R17, при этом частица - SR5 не может представлять собой -SNR7R17, а частица - SOR5 не может быть - SOH;
R6 представляет собой водород, фармацевтически приемлемый катион, C1-10-алкил, C3-7-циклоалкил, арил, арил C1-4-алкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, арил или C1-10-алканоил;
R7 и R17 отбираются независимо друг от друга из водорода или C1-4-алкила или R7 и R17 соединяются вместе через азот, к которому они прикрепляются, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 7 членов, при этом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительный гетероатом, отобранный из кислорода, серы или NR15;
R8 представляет собой C1-10 алкил, галоген-замещенный C1-10-алкил: C2-10-алкенил, C2-10-алкинил, C3-7-циклоалкил, C5-7-циклоалкенил, арил, арил C1-10-алкил, гетероарил, гетероарил С1-10-алкил, (CR10R20)n OR11, (CR10R20)n S(O)mR18, (CR10R20)n NHS(O)2R18, (CR10R20)n NR13R14, при этом арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил могут быть факультативно замещены;
R9 представляет водород, -C(Z)R11 или факультативно замещенный C1-10-алкил, S(O)2R18, факультативно замещенный арил или факультативно замещенный арил-C1-4-алкил;
R10 и R20 отбираются независимо друг от друга из водорода или C1-4-алкила;
R11 представляет собой водород, C1-10-алкил, C3-7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил C1-10-алкил, арил, арилC1-10-алкил, гетероарил или гетероарил C1-10-алкил;
R12 представляет собой водород или R16;
R13 и R14 отбираются независимо друг от друга из водорода или факультативно замещенного C1-4-алкила, факультативно замещенного арила или факультативно замещенного арил C1-4-алкила или вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при этом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительный гетероатом, отобранный из кислорода, серы или NR9;
R15 представляет собой R10 или C(Z)-C1-4-алкил;
R16 с представляет собой C1-4-алкил, галоген-замещенный C1-4-алкил или C3-7-циклоалкил;
R18 представляет собой C1-10-алкил, C3-7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арилалкил, гетероциклил, гетероциклил C1-10-алкил, гетероарил или гетероарилалкил;
R19 представляет собой водород, циано-, C1-4-алкил, С3-7-циклоалкил или арил;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Новые соединения формулы (I) могут быть также использованы для лечения не только людей, но и в ветеринарии для лечения других млекопитающих, при необходимости ингибирования активности или образования цитокина. В частности, к таким заболеваниям животных, опосредованным цитокином, в случае которых с целью терапии или профилактики могут использоваться указанные выше соединения, относятся такие болезненные состояния, которые указаны ранее в разделе "Способы лечения", но в первую очередь к ним относятся вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают, не ограничиваясь ими, лентивирусные инфекции, такие, как, например, инфекционный вирус анемии лошадей, козлиный вирус артрита, висна-вирус или меди- вирус, или ретровирусные инфекции, такие, как кошачий вирус иммунодефицита (FIV), бычий вирус иммунодефицита или вирус иммунодефицита собак, а также другие ретровирусные инфекции.
В формуле (I) подходящие R1-заместители включают 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-хинолил, 6-изохинолинил, 4-хиназолинил, 1-имидазолил и 1-бензимидозолил, при этом 4-пиридил, 4-пиримидинил и 4-хинолил предпочтительны. Более предпочтительными являются факультативно замещенный 4-пиримидинил и факультативно замещенный 4-пиридил, а наиболее предпочтительным является факультативно замещенное 4-пиримидильное кольцо.
Подходящими заместителями для R1 гетероарильных колец являются C1-4-алкил, галоген, -OH, C1-4-алкокси-, C1-4-алкилтио-, C1-4-алкилсульфинил, CH2OR12, NR10R20 или N-гетероциклильное кольцо, при этом упомянутое кольцо содержит от 5 до 7 членов и факультативно включает дополнительный гетероатом, отобранный из кислорода, серы или NR15. Предпочтительным заместителем для всех R1 радикалов является C1-4 алкил, в частности -метил, а также NR10R20, в котором предпочтительно, чтобы R10 и R20 были представлены водородом или метилом, более предпочтительно, чтобы R10 и R20 были представлены водородом. Наиболее предпочтительным заместителем является группировка NR10R20. Предпочтительным месторасположением заместителя R1 в кольце 4- пиридильного производного является 2-е положение, такое, как в случае 2-метил-4-пиридила. Предпочтительное расположение кольца на 4-пиримидиниле также представляет собой 2-ю позицию, в частности, как в 2-метил-пиримидине или в 2-амино-пиримидине.
Соответственно R4 представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил или гетероарил, которые факультативно замещены одним или двумя заместителями. В более предпочтительном случае R4 представляет собой фенильное или нафтильное кольцо. Подходящими заместителями для R4 в том случае, когда он является 4-фенилом, 4-нафт-1-илом, 5-нафт-2-илом или 6-нафт-2- илом являются один или два заместителя, каждый из которых независимо друг от друга отбирается из группы, включающей галоген, - SR5, - SOR5, -OR6, -CF3 или -(CR10R20)mNR10R20, тогда как для других позиций замещения в этих кольцах предпочтительными заместителями являются галоген, -S(О)mR3, -OR3, -CF3, -(CR10R20)mNR13R14, -NR10C(Z)R3 и -NR10S(O)mR3. Предпочтительные заместители в 4-м положении в фениле и нафт-1-иле, а также в 5-м положении в нафт-2-иле, включают галоген, в особенности фтор и хлор, а также - SR5 и - SOR5, где R5 представляет собой в предпочтительном варианте C1-2-алкил, более предпочтительно - метил; при этом фтор и хлор являются более предпочтительными, а наиболее предпочтительным является фтор. Предпочтительные заместители для 3-го положения в фенильном и нафт-1-ильном кольцах включают: галоген, в частности фтор и хлор; -OR3, в особенности C1-4-алкокси-; CF3, NR10R20, такой, как амино-; -NR10C(Z)R3, в особенности - NHCO (C1-10-алкил); - NR10S(O)mR8, в особенности -NHSO2 (C1-10-алкил), и -SR3-, и - SOR3, где R3 является предпочтительно C1-2-алкилом, а более предпочтительно - метилом. В том случае, когда фенильное кольцо имеет двойное замещение, предпочтительно, чтобы это были две независимые галогеновые группы, такие, как фтор и хлор, предпочтительно дихлор- и более предпочтительно в 3-м и 4-м положении.
Предпочтительно, чтобы группировка R4 представляла собой незамещенную или замещенную фенильную группу. Более предпочтительно, когда R4 представляет собой фенил или фенил, замещенный в 4-м положении фтором и/или замещенный в 3-м положении фтор-, хлор-, C1-4-алкокси-, метансульфонамидо- или ацетамидо-группой, или когда R4 представляет собой фенил, дважды замещенный в 3-м и 4-м положениях хлором или фтором, более предпочтительно - хлором. Наиболее предпочтительно, чтобы R4 представлял собой 4-фторфенил.
В формуле (I) Z относится к кислороду.
Соответственно R2 представляет собой C1-10-алкил N3, -(CR10R20)nOR9, гетероциклил, гетероциклил C1-10-алкил, C1-10-алкил, галоген-замещенный C1-10-алкил, C2-10 алкенил, C2-10-алкинил, C3-7-циклоалкил, C3-7-циклоалкил-C1-10 алкил, C5-7-циклоалкенил, C5-7-циклоалкенил-C1-10-алкил, арил, арилC1-10-алкил, гетероарил, гетероарил C1-10-алкил, (CR10R20)n OR11, (CR10R20)n S(О)mR18, (CR10R20)n NHS(O)2R18, (CR10R20)n NR13R14, (CR10R20)n NO2, (CR10R20)n CN, (CR10R20)nNR18, (CR10R20)nS(O)mR13R14, (CR10R20)n C(Z)R11, (CR10R20)n OC(Z)R11, (CR10R20)n C(Z)OR11, (CR10R20)n C(Z)NR13R14,
(CR10R20)n C(Z)NR11OR9, (CR10R20)n NR10C(Z)R11, (CR10R20)n NR10C(Z)NR13R14,
(CR10R20)n N(OR6)C(Z)NR13R14, (CR10R20)n N(OR6)C(Z)R11, (CR10R20)n C(= NOR6)R11, (CR10R20)n NR10C(= NR19)NR13R14, (CR10R20)nOC(Z)NR13R14,
(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14, (CR10R20)nNR10C(Z)OR10, 5-(R18) 1,2,4-оксадизаол-3-ил) или 4-(R12)-5-(R18R19)-4, 5-дигидро-1, 2, 4- оксадиазол-3-ил; при этом арильная, арилалкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, гетероциклическая и гетероциклоалкильная группы могут быть факультативно замещены; при этом nt представляет собой целое число со значением от 1 до 10, m обозначает О или целое число 1 или 2; n' обозначает О или целое число, принимающее значения от 1 до 10; а m' обозначает 1 или 2.
Предпочтительно n является целым числом от 1 до 4.
Предпочтительно R2 представляет собой факультативно замещенное гетероциклическое кольцо и факультативно замещенный гетероциклил C1-10-алкил, факультативно замещенный C1-10-алкил, факультативно замещенный C3-7-циклоалкил, факультативно замещенный C3-7-циклоалкил-C1-10-алкил, (CR10R20)n C(Z)OR11 группу,
(CR10R20)n NR13R14, (CR10R20)n NHS(O)2R18, (CR10R20)n S(O)mR18 факультативно замещенный арил-C1-10-алкил, (CR10R20)n, OR11, (CR10R20)n C(Z)R11 или (CR10R20)n (=NOR6)R11 группу.
В более предпочтительном варианте R2 представляет собой факультативно замещенное гетероциклильное кольцо, а также факультативно замещенный гетероциклил C1-10-алкил, факультативно замещенный арил, или (CR10R20)n NR13R14 или (CR10R20)n C(Z)R11 группу.
В том случае, когда R2 представляет собой гетероциклил, предпочтительно, чтобы кольцо представляло собой морфолино-, пирролидинило- или пиперидинило-группу. В том случае, когда кольцо факультативно замещено, заместители могут быть непосредственно присоединены к свободному азоту, как в случае пиперидинило-группы или пиррольного кольца, или на само кольцо. Предпочтительно, чтобы кольцо представляло собой пиперидин или пиррол, более предпочтительно пиперидин. Гетероциклическое кольцо может быть факультативно замещено от одного до четырех раз независимо друг от друга галогеном; C1-4-алкилом, арилом, таким, как фенил; арилалкилом, таким, как бензил-, при этом арил- или арилалкилгруппы могут быть сами факультативно замещены (как описано ниже в разделе определений); C(O)OR11, таким, как C(O)C1-4-алкил или C(O)OH группы; C(O)H; C(O)C1-4-алкилом; гидрокси-замещенным C1-4-алкилом; C1-4-алкокси; S(O)mC1-4-алкилом (где m обозначает 0, 1 или 2); NR10R20 (где R10 и R20 представляют собой независимые друг от друга водород или C1-4-алкил).
Предпочтительно, в том случае, если кольцо представляет собой пиперидин, чтобы кольцо соединялось с имидазолом в 4-м положении, а заместители присоединялись непосредственно к доступному азоту, то есть с образованием 1-формил-4-пиперидина, 1-бензил-пиперидина, 1-метил-4-пиперидина, 1-этоксикарбонил-4-пиперидина. Если кольцо замещено алкильной группой и кольцо присоединяется в 4-м положении, то предпочтительно, чтобы оно было замещено во 2-м или 6-м положении или в обоих этих положениях, подобно, например, 2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидину. Сходным образом, если кольцо представляет собой пиррол, это кольцо присоединяется к имидазолу в 3-м положении, а заместители, так же непосредственно, присоединяются к свободному азоту.
Когда R2 представляет собой факультативно замещенную гетероциклил C1-10-алкильную группу, кольцо представляет собой предпочтительно морфолино-, пирролидинило- или пиперидинилогруппу. Предпочтительно, чтобы такая алкильная часть содержала от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно 3 или 4 и наиболее предпочтительно 3, как это имеет место в случае пропильной группы. Предпочтительные гетероциклические алкильные группы включают, не ограничиваясь ими, морфолиноэтильную, морфолинопропильную, пирролидинилпропильную и пиперидинилпропильную части. Гетероциклическое кольцо также может быть факультативно замещено образом, аналогичным тому, что был приведен выше, относительно непосредственного прикрепления гетероциклила.
В том случае, когда R2 представляет собой факультативно замещенный C3-7-алкил или факультативно замещенный C3-7-циклоалкил C1-10-алкил, циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно от C5 до C6 кольцо, при этом упомянутое кольцо может быть факультативно замещено в одном или более случаях независимо друг от друга галогеном, таким, как фтор, хлор, бром или йод; гидроксилом; C1-10-алкоксигруппой, такой, как метокси- или этоксигруппа S(O)m, алкилом, где m имеет значение 0, 1 или 2, таким, как метилтио-, метилсульфинил- или метилсульфонилгруппа; амином, моно- или дизамещенным амином, таким, как NR7R17 группа; или R7R17 могут образовывать кольцо при участии атома азота, к которому они прикрепляются, с образованием 5-7-членного кольца, которое может факультативно включать дополнительный гетероатом, отобранный из O/N/S; C1-10 алкилом, таким, как метил-, этил-, пропил-, изопропил- или t-бутил; галоген-замещенным алкилом, таким, как CF3; гидрокси-замещенным C1-10-алкилом; C(O)OR11, таким, как свободная кислота или ее производное в виде метилового эфира; факультативно замещенным арилом, таким, как фенил; факультативно замещенным арилалкилом, таким, как бензил или фенетил; кроме того, указанные арильные части могут быть также замещены в одном или в двух случаях галогеном; гидроксилом; C1-10-алкоксигруппой; S(O)m алкилом; аминогруппой, моно или ди-замещенной амино-группой, такой, как в NR7R17-группе; алкилом или галоген-замещенным алкилом.
В том случае, когда R2 представляет собой (CR10R20)n NR13R14 и R14 соответствуют определениям, данным для формулы (I), в соответствии с которым R13 и R14 отбираются независимо друг от друга из водорода, факультативно замещенного C1-10-алкила, факультативно замещенного арила или факультативно замещенного арил C1-10-алкила, или вместе с атомом азота, к которому они прикрепляются, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, при этом упомянутое кольцо может факультативно включать дополнительный гетероатом, отобранный из кислорода, серы или NR9. Известно, что в ряде случаев может происходить образование такой же группировки, как и упомянутая выше C1-10-алкильная часть, которая также представляет собой подходящую R2 переменную. Предпочтительно, чтобы R13 и R14 представляли собой независимо друг от друга водород, C1-10-алкил, предпочтительно метил или бензил. Значение переменной n предпочтительно соответствует от 1 до 4, более предпочтительно равняется 3 или 4 и наиболее предпочтительно 3, как в случае пропильной группы. Предпочтительные группы включают, не ограничиваясь ими, аминопропил, (N-метил-N-бензил)аминопропил, (N-фенилметил)амино-1-пропил или диэтиламинопропил.
В том случае, когда R2 обозначает (CR10R20)nC(Z)OR11-группу, R11 представляет собой соответственно водород, C1-10-алкил, в особенности метильную группу. Значение n соответствует предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно равно 2 или 3, как в случае этильной или пропильной группы. Предпочтительные группы включают, не ограничиваясь ими, карбоксиметил-1-бутил-, карбокси-1-пропил- или 2-ацетоксиэтил- группу.
В том случае, когда R2 представлен (CR10R20)nS(O)mR18 - группой, m принимает значение 0, 1 или 2, а R18 представляет собой предпочтительно арил, в особенности фенил, или C1-10-алкил, в особенности метил. Значение n соответствует предпочтительно от 1 до 4. Более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае этильной или пропильной группы.
В том случае, когда R2 представляет собой (CR10R20)n OR11 группу, R11 представляет собой соответственно водород, арил, в особенности фенил, или C1-10-алкильную группу, в особенности метильную или этильную. Значение n предпочтительно колеблется от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае этильной или пропильной группы.
В том случае, когда R2 обозначает (CR10R20)n NHS(O)2R18 группу, R18 представляет собой соответственно алкил, в особенности метил. Значение соответствует предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно равняется 2 или 3, как в случае этильной или пропильной группы.
Когда R2 представляет собой факультативно замещенный арил, этот арил предпочтительно является фенилом. Арильное кольцо может быть факультативно замещено в одном или в двух случаях, предпочтительно одним или более заместителем, независимо отобранным из C1-10-алкила, галогена, в особенности фтора или хлора, (CR10R20)t OR11, -(CR10R20)t NR10R20, в особенности аминогруппы или моно- или диалкиламиногруппы, (CR10R20)t S(O)m R18, где m представляет собой 0, 1 или 2; -SH-, -(CR10R20)nNR13R14, - NR10C(Z)R3 (такой, как -NHCO(C1-10-алкил); -NR10C(O)mR8 (такой, как - NHSO2 (C1-10-алкил); где t представляет собой О или целое число от 1 до 4. Предпочтительно, чтобы фенильная группа была замещена в 3-м или 4-м положении (CR10R20)t S(O)m R18-радикалом, а R18 представляет собой предпочтительно C1-10-алкил, в особенности метил.
В том случае, когда R2 представляет собой факультативно замещенную гетероарильную или гетероарилалкильную группу, кольцо может быть факультативно замещено в одном или большем количестве случаев, предпочтительно одним или двумя заместителями, отобранными независимо друг от друга в одном или большем числе случаев, из группы, включающей C1-4-алкил, галоген, в особенности фтор или хлор, (CR10R20)t OR11, - (CR10R20)t NOR10R20, в особенности амино или моно- или диалкиламино-(CR10R20)t S(O)mR18, где m обозначает 0, 1 или 2; - SH-, -(CR10R20)n -NR13R14, -NR10C(Z)R3 (такой, как NHCO(C1-10-алкил)); -NR10S(O)mR8 (такой, как - NHSO2 (C1-10-алкил); t обозначает О или целое число от 1 до 4.
Каждый специалист, обладающий средним уровнем знаний в данной области, может без труда определить, что в том случае, когда R2 представляет собой (CR10R20)n ОС(Z)R11 или (CR10R20)n ОС(Z)NR13R14 часть или любую др
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
