ТИЕНОПИРИМИДИНДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(51) МПК
C07D 495/04 (2006.01)
A61K 31/519 (2006.01)
A61P 37/06 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 26.07.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
Документ: В формате PDF
(14) Дата публикации: 2007.07.20
Информация о коррекции: Предыдущая версия документа
Переиздание: C2
(21) Регистрационный номер заявки: 2004102392/04
(22) Дата подачи заявки: 2002.07.24
(30) Приоритетные данные: 0118479.5 2001.07.28 GB
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.07.24
(43) Дата публикации заявки: 2005.07.10
(45) Опубликовано: 2007.03.10
(48) Коррекция опубликована: 2007.07.20
в бюллетене №: 200720
(56) Аналоги изобретения: RU 94030480 A1, 10.10.1996. WO 98/54190 A, 03.12.1998. WO 00/12514 A, 09.03.2000.
(72) Имя изобретателя: РЕЙНОЛДС Рейчел Хьюлуэн (GB); ИНГОЛЛ Этони Хауард (GB); РЭЙСУЛ Рахсэйна Тэсним (GB); ГИЛ Саймон Дейвид (GB); КУПЕР Мартин Эдвард (GB)
(73) Имя патентообладателя: АстраЗенека АБ (SE)
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2004.03.01
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: GB 02/03399 (24.07.2002)
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 03/011868 (13.02.2003)
(98) Адрес для переписки: 191036, Санкт-Петербург, а/я 24, НЕВИНПАТ, пат.пов. А.В.Поликарпову
(54) ТИЕНОПИРИМИДИНДИОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой R1 и R 2 каждый независимо представляет собой С 1-6алкил, С3-6алкенил, С 3-6циклоалкилС1-3алкил или С 3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3; R3 представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой; Q представляет собой СО- или C(R4)(R 5)- (где R4 представляет собой атом водорода или С1-4алкил и R 5 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу); Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем. Соединения могут быть использованы в модулировании аутоиммунного заболевания. Описаны также способы получения соединений I и фармацевтическая композиция на основе соединений I. 5 н. и 9 з.п. ф-лы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к тиено[2,3-d]пиримидиндионам, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности к их применению в модулировании аутоиммунного заболевания.
Т-клетки играют важную роль в иммунном ответе, однако при аутоиммунном заболевании Т-клетки несоответственным образом активированы против конкретных тканей и пролиферируют, например, вызывая воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Ингибирование пролиферации Т-клеток полезно при модулировании аутоиммунного заболевания. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые полезны в модулировании аутоиммунного заболевания.
Известно, что соединения, описанные в WO 2000/12514 и WO 2001/038489, полезны в модулировании иммунного ответа. Эти применения охватывают соединения, имеющие амидную связь -C-N- в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы. Эти соединения существуют в виде медленно взаимно превращающихся ротамеров в результате сочетания медленных вращений вокруг амидной связи C-N и вокруг связи от амидного карбонила к тиенопиримидиновому ядру; скорость взаимного превращения такова, что эти изомеры можно разделить с помощью ВЭЖХ. Такое затрудненное вращение создает значительные проблемы для разработки фармацевтического соединения: длительные периоды равновесия предполагают, что можно ожидать образования различных исходных ротамерных смесей, если варьировать условия конечной стадии синтеза, что приводит к проблемам при анализе чистоты и при воспроизведении твердой формы сырого лекарства. Кроме того, можно ожидать, что ротамерные формы, имеющие периоды полураспада, сравнимые с биологическими периодами полураспада, будут подвержены различным путям регуляции посредством метаболических процессов, при которых возможно образование структурно несходных метаболитов, причем биологическая активность и безопасность их всех должна быть полностью исследована и подтверждена документально. Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые включают амидную -C-N- группу в положении 5 тиенопиримидиновой кольцевой системы, обладают интересующей эффективностью и, кроме того, не создают проблем, связанных с соединениями, существующими в виде отдельных ротамеров в условиях окружающей среды.
В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы (1)
где R1 и R 2 каждый независимо представляет собой С 1-6алкил, С3-6алкенил, С 3-6циклоалкилС1-3алкил или С 3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;
R 3 представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;
Q представляет собой -СО- или -C(R4)(R 5)- (где R4 представляет собой атом водорода или С1-4алкил и R 5 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4 алкоксиС1-4алкила, С1-4 алкилтио, С1-4алкоксикарбонила, С 2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R 6)R7 и -(CH2 )pN(R8)R 9, гидрокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилсульфинила, карбамоила, С 1-4алкилкарбамоила, ди(С1-4алкил)карбамоила, карбокси, либо 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
p равно от 1 до 4;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-4алканоил или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, С 1-4алканоил или С1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1), как определено здесь выше, или к его фармацевтически приемлемой соли.
В пределах настоящего изобретения должно быть понятно, что соединение формулы (1) или его соль может проявлять явление таутомерии и что на изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что в изобретение включена любая таутомерная форма, и его не следует ограничивать только одной таутомерной формой, используемой в изображениях формул. На изображениях формул в пределах данного описания может быть представлена только одна из возможных таутомерных форм, и должно быть понятно, что в изобретение включены все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые можно было показать здесь графически.
Настоящее изобретение относится как к соединениям формулы (1), как определено здесь выше, так и к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях должны представлять собой фармацевтически приемлемые соли, но другие соли могут быть полезны при получении соединений формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут включать, например, соли присоединения кислот соединений формулы (1), как определено здесь выше, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие соли присоединения кислот включают, например, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые анионы, например с галогеноводородами (особенно с соляной или бромистоводородной кислотой, из которых особенно предпочтительна соляная кислота), либо с серной или фосфорной кислотой, либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Подходящие соли включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты и тартраты. Кроме того, когда соединения формулы (1) являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим или органическим основанием, которое образует фармацевтически приемлемый катион. Такие соли с неорганическими или органическими основаниями включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.
Предпочтительные соли включают соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат, или соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия.
Различные формы пролекарств известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных см. в
a) Design of Prodrugs, edited by H.Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder et al. (Academic Press, 1985);
б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H.Bundgaard, p.113-191 (1991);
в) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
г) H.Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и
д) N.Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Примеры таких пролекарств можно использовать в форме расщепляемых in vivo сложных эфиров соединения формулы 1. Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (1), содержащий гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемым эфиром, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходного спирта. Этот термин включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и -ацилоксиалкиловые простые эфиры, а также родственные соединения, которые в результате гидролиза эфира in vivo расщепляются с образованием исходной гидроксигруппы. Примеры -ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролиземый in vivo эфир, для гидрокси включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (с образованием алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (с образованием карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил.
Должно быть также понятно, что некоторые соединения формулы (1) могут существовать как в сольватированных формах, так и в несольватированных формах, например в гидратированных формах. Должно быть понятно, что в изобретение включены все такие сольватированные формы, которые полезны в терапии, в частности, для конкретных терапевтических целей, упомянутых здесь выше.
В настоящем описании алкильная, алкенильная или алкинильная группа или алкильная, алкенильная или алкинильная группировка в замещенной группе может быть нормальной или разветвленной, если не указано иначе.
Ar может быть связан с группой -C(R4 )(R5)- через кольцевой атом углерода или через кольцевой атом азота при условии, что это не приводит к кватернизации.
Должно быть понятно, что в группе -C(R 4)(R5)Ar R5 может представлять собой гидроксигруппу только тогда, когда Ar связан с группой -C(R4)(R 5)- через атом углерода, а не через гетероатом. Кроме того, должно быть понятно, что в группе -С(O)Ar Ar связан с группировкой -С(O) через атом углерода, а не через гетероатом. Гидроксиалкил может содержать более чем одну гидроксигруппу, но предпочтительна единственная гидроксигруппа.
Во избежание сомнений, когда Ar замещен группой оксо или тиоксо, в Ar следует включать дигидроварианты ароматических кольцевых систем. Например, в него включают тиазолил и 2,3-дигидротиазолил (когда последний замещен группой оксо или тиоксо). Подобным образом в Ar включают 2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, 2,3-дигидропиразинил и 2,3-дигидробензимидазолил (когда они замещены группой оксо или тиоксо).
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами) (например, метила, этила, н-пропила, н-бутила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 1-гидроксиэтила или 3-гидроксипропила), С1-4алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), галогеноалкила (например, фторметила, хлорметила, бромметила, 2-фторэтила, 2-фторпропила или 3-фторпропила), дигалогеноалкила (например, дифторметила, дихлорметила, хлорфторметила, дибромметила, 2,2-дифторэтила, 2,2-дифторпропила или 2,3-дифторпропила), тригалогеноалкила (например, трифторметила, трихлорметила, 2,2,2-трифторэтила, 2,2,2-трифторпропила или 2,2,3-трифторпропила), С 1-4алкоксиС1-4алкила (например, метоксиметила, этоксиметила, 2-метоксиэтила, 2-метоксипропила или 3-метоксипропила), С1-4алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио или н-бутилтио), С1-4алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, н-пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила или н-бутоксикарбонила), С 2-4алканоила (например, ацетила или пропионила), оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R6)R 7 (например, амино, N-метиламино, N-этиламино, ди-N,N-метиламино или N-этил-N-метиламино), -(CH2) pN(R8)R9 [например, -CH2N(R8)R 9, -CH2CH2N(R 8)R9 или CH2 CH2CH2N(R 8)R9], гидрокси, С 1-4алкилсульфонила (например, метилсульфонила, этилсульфонила или пропилсульфонила), С1-4алкилсульфинила (метилсульфинила, этилсульфинила или пропилсульфинила), карбамоила, С1-4алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила, этилкарбамоила и пропилкарбамоила), ди-(С1-4 алкил)карбамоила (например, ди-N,N-метилкарбамоила, N-этил-N-метилкарбамоила или ди-N,N-этилкарбамоила), карбокси и либо 5-, либо 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (например, фенила, пиримидила, тиенила и фуранила).
Ароматическая кольцевая система может быть моноциклической или полициклической (например, бициклической), и ее примеры включают фенил, нафтил, хинолил, пиразолил, тиенил, оксазолил, имидазолил, пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, 2,3-дигидробензотиазолил, бензоксазолил, тиазолил, 2,3-дигидротиазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, тиазоло[5,4-b]пиридил и бензотриазолил.
Другие значения R1, R 2, R3, R4, R5, R6, R 7, R8, R9, p, Q и Ar и заместителей на Ar дополнительно определены здесь ниже. Такие значения можно использовать, когда это целесообразно, с любым из определений, пунктов формулы изобретения или воплощений, определенных здесь ниже или выше.
В одном аспекте Ar представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо.
В другом аспекте Ar представляет собой 8-, 9- или 10-членное бициклическое кольцо.
Еще в одном аспекте Ar представляет собой 9- или 10-членное бициклическое кольцо.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы 1, где Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, и это кольцо возможно замещено, как определено выше. Это соединение является предпочтительным.
В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы или кислорода, либо содержащую 3 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.
В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 1 или 2 кольцевых атома азота и возможно один кольцевой атом серы, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.
В другом аспекте Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 кольцевых атома азота, причем это кольцо возможно замещено, как определено выше.
Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.
Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.
Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила и 2,3-дигидробензимидазолила.
Более конкретно Ar выбран из имидазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, пиразолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, тиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.
Еще в одном аспекте Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила и 2,3-дигидропиразинила.
Еще в одном аспекте Ar выбран из хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-b]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила.
В другом аспекте, когда заместитель на Ar представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, этот заместитель на Ar содержит вплоть до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В одном аспекте он выбран из фуранила, тиенила, фенила и пиримидинила. В другом аспекте он выбран из пиримидила и фенила. Еще в одном аспекте он представляет собой фенил.
Примеры типа кольца, образованного R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.
Примеры типа кольца, образованного R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, азепано, 1,4-оксепано и 1,4-диазепано. В другом аспекте это кольцо выбрано из пирролидино, пиперидино или морфолино.
R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-6алкил, такой как C1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил или н-гексил), С3-6алкенил, такой как С3-4алкенил (например, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил или 1-гексенил), С3-6 циклоалкилС1-3алкил (циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, 2-(циклопропил)этил, 2-(циклобутил)этил или 2-(циклопентил)этил) или С3-6циклоалкил, такой как С5-6циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3 (например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил).
В другом аспекте R 1 и R2 каждый независимо представляет собой С1-5алкил или С3-6 циклоалкилметил, каждый из которых возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3.
Еще в одном аспекте R 1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил.
Еще в одном аспекте R1 представляет собой этил, н-пропил, изопропил или 2-метилпропил.
Еще в одном аспекте R1 представляет собой 2-метилпропил.
В одном аспекте R2 представляет собой метил или трифторметил.
Еще в одном аспекте R 2 представляет собой метил.
Еще в одном аспекте R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидролзоксазин-2-ил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.
Еще в одном аспекте R3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил.
Еще в одном аспекте R3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил.
Еще в одном аспекте R3 представляет собой 4-гидроксиизоксазолидин-2-ил.
Еще в одном аспекте R3 представляет собой 4S-гидроксиизоксазолидин-2-ил.
В другом аспекте R 4 и R5 независимо представляют собой водород или метил.
В другом аспекте Q представляет собой -СО- или -СН2-.
В одном аспекте Q представляет собой -СО-.
В другом аспекте Q представляет собой -CH2-.
В другом аспекте Ar является незамещенным или замещен 1, 2 или 3 заместителями.
Еще в одном аспекте Ar является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями.
Еще в одном аспекте заместители для Ar включают С1-4алкил (возможно замещенный 1 или 2 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галоген, тригалогеноалкил, С1-4алкилтио, С2-4алканоил, оксо, тиоксо, циано и -(CH 2)pN(R8)R 9 (где p равно 1 или 2), гидрокси, С1-4 алкилсульфонил, карбамоил, С1-4алкилкарбамоил, ди-(С1-4алкил)карбамоил, карбокси, либо 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
В конкретном аспекте заместители для Ar выбраны из С 1-4алкила, галогена, С2-4алканоила, трифторметила, оксо, тиоксо, гидроксиС1-4 алкила, амино, С1-4алкиламино и С 1-4алкилтио.
Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметил, ацетил, метилтио, амино, метиламино, фуранил, тиенил, пиримидил, фенил, циано, тиоксо и оксо.
Еще в одном аспекте заместители для Ar включают метил, пропил, изопропил, трет-бутил, 1-метилэтил, трифторметил, хлоро, фторо, бромо, метилтио, амино, метиламино, фенил, пиримидил, циано, тиоксо и оксо.
Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.
Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, этила, пропила, трет-бутила, фторо, хлоро, оксо, тиоксо, гидроксиметила, амино, метиламино и метилтио.
Еще одни конкретные заместители для Ar выбраны из метила, пропила, трет-бутила, 1-метилэтила, хлоро, фторо, метилтио, амино, метиламино, тиоксо и оксо.
Конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлор-2-гидроксиметилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-бром-4,5-дихлоримидазол-2-ил, 2-метилтиоимидазол-1-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-1-ил, 5-метил-3-фенилпиразол-4-ил, 5-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил, 5-метил-3-(проп-2-ил)пиразол-4-ил, 3,5-метил-1-фенилпиразол-4-ил, 5-дихлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 2,4-диметил-1-(проп-2-ил)пиррол-3-ил, 2-трифторфенил, 2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразинил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пирид-3-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-1-ил, 2-(метилтио)имидазо[4,5-b]пирид-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил, 5,6-дифтор-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-1-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.
Следующие конкретные значения для Ar включают 4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил, 2,4,5-трихлор-2-метилимидазол-1-ил, 4,5-дихлоримидазол-2-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, 3,5-диметилпиразол-4-ил, 3-трет-бутил-5-метилпиразол-4-ил, 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, 4-хлор-2,3-дигидро-2-оксотиазол-3-ил, хинол-4-ил, хинол-5-ил, 6-фторхинол-4-ил, 8-фторхинол-4-ил, 2-метилхинол-4-ил, 2-метилиндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-1-ил, 2-метилбензимидазол-1-ил, 2-этилбензимидазол-1-ил, 2-пропилбензимидазол-1-ил, 2-метилтиобензимидазол-1-ил, 2-гидроксиметилбензимидазол-1-ил, 2-метиламинобензимидазол-1-ил, 2-аминобензимидазол-1-ил, пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-1-ил, 2-метилпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил, 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-тиоксо-2,3-дигидробензотиазол-3-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-1-ил, 6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиразин-2-ил и 2-оксо-1,3-тиазоло[5,4-b]пиридин-3-ил.
В одном аспекте R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С 1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Еще в одном аспекте R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил.
В одном аспекте R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-4алканоил (например, формил, ацетил или пропионил) или С1-4алкил (например, метил, этил, н-пропил или н-бутил), либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо.
Еще в одном аспекте R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил.
Конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой С1-5алкил или С3-6 циклоалкилметил;
R2 представляет собой С1-5алкил;
R 3 представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;
Q представляет собой -СО- или -СН2- (где R4 представляет собой атом водорода или С1-4алкил и R5 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкилтио, С1-4 алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R7 и -CH2NR8R 9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой С 1-5алкил или С3-6циклоалкилметил;
R2 представляет собой C 1-5алкил;
R3 представляет собой гидроксиизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -СН2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4 алкоксиС1-4алкила, С1-4 алкилтио, С1-4алкоксикарбонила, С 2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R 6)R7 и -(CH2 )pN(R8)R 9, гидрокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилсульфинила, карбамоила, С 1-4алкилкарбамоила, ди(С1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, циклопропилметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлорэтил, 2-хлорпропил или 3,3,3-трифторпропил;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -CH2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4 алкоксиС1-4алкила, С1-4 алкилтио, С1-4алкоксикарбонила, С 2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R 6)R7 и -(CH2 )pN(R8)R 9, гидрокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилсульфинила, карбамоила, С 1-4алкилкарбамоила, ди(С1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;
R2 представляет собой метил;
R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил, тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СН2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую вплоть до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, при условии, что имеется по меньшей мере 1 кольцевой атом азота, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранным из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, тригалогеноалкила, С1-4алкилтио, С2-4 алканоила, оксо, тиоксо, циано и -(CH2) pN(R8)R9 (где p равно 1 или 2), гидрокси, С1-4алкилсульфонила, карбамоила, С1-4алкилкарбамоила, ди(С 1-4алкил)карбамоила, карбокси и 5- или 6-членного ароматического кольца, содержащего вплоть до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой 4-гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -CH2-;
Ar выбран из имидазолила, пиразолила, пирролила, изоксазолила, фенила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, бензтриазолила, 2,3-дигидротиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила, пирроло[2,3-b]пиридила, имидазо[1,2-а]пиридила, имидазо[4,5-а]пиридила, 2,3-дигидротиазоло[5,4-b]пиридила, 2,3-дигидропиразинила, 2,3-дигидробензотиазолила и 2,3-дигидробензимидазолила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, 1-метилэтила, трифторметила, хлоро, фторо, бромо, гидроксиметила, ацетила, метилтио, амино, метиламино, фуранила, тиенила, пиримидила, фенила, циано, тиоксо и оксо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (1)
где R1 и R 2 каждый независимо представляет собой С 1-6алкил, С3-6алкенил, С 3-5циклоалкилС1-3алкил или С 3-6циклоалкил, каждый из которых может быть возможно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3;
R 3 представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;
Q представляет собой -СО- или -C(R4)(R 5)- (где R4 представляет собой атом водорода или С1-4алкил и R 5 представляет собой атом водорода или гидроксигруппу);
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4 алкоксиС1-4алкила, С1-4 алкилтио, С1-4алкоксикарбонила, С 2-4алканоила, оксо, тиоксо, нитро, циано, -N(R 6)R7 и -(CH2 )pN(R8)R 9, гидрокси, С1-4алкилсульфонила, С1-4алкилсульфинила, карбамоила, С 1-4алкилкарбамоила, ди(С1-4алкил)карбамоила, карбокси;
p равно от 1 до 4;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода, С1-4алканоил или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода, С 1-4алканоил или С1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.
Конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R 1 представляет собой С1-5алкил или С3-6циклоалкилметил;
R 2 представляет собой С1-5алкил;
R3 представляет собой изоксазолидин-2-илкарбонил или тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил, где каждое кольцо возможно замещено одной гидроксигруппой;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С 1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4 алкоксиС1-4алкила, С1-4 алкилтио, С1-4алкоксикарбонила, С 2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6 R7 и -CH2NR 8R9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой С1-5алкил или С3-6 циклоалкилметил;
R2 представляет собой С1-5алкил;
R 3 представляет собой гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -СН2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкилтио, С1-4 алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R7 и -CH2NR8R 9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой C 1-5алкил или С3-6циклоалкилметил;
R2 представляет собой метил;
R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -СН2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкилтио, С1-4 алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R7 и -CH2NR8R 9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;
R2 представляет собой метил;
R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил или гидрокситетрагидроизоксазин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -СН2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкилтио, С1-4 алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R7 и -CH2NR8R 9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой конкретный класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;
R2 представляет собой метил;
R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -CH2-;
Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 4 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4 алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С 1-4алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС 1-4алкила, С1-4алкилтио, С 1-4алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R 7 и -CH2NR8 R9;
R6 и R 7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R 9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой этил, н-пропил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил или циклопропилметил;
R2 представляет собой метил;
R 3 представляет собой гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -CH2-;
Ar выбран из имидазолила, пиразолила, 2,3-дигидротиазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, индазолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, 1H-1,2,3-бензотриазолила, 2,3-дигидробензотиазолила, 2,3-дигидробензимидазолила, 2,3-дигидробензоксазолила и 1,3-тиазоло[5,4-b]пиридинила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила (возможно замещенного 1, 2 или 3 гидроксигруппами), С1-4 алкокси, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкилтио, С1-4 алкоксикарбонила, С2-4алканоила, оксо, нитро, циано, NR6R7 и -CH2NR8R 9;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой атом водорода или С 1-4алкил либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другой класс соединений представляет собой соединение формулы (1), где
R1 представляет собой н-пропил, 1-метилэтил или 2-метилпропил;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой 4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил;
Q представляет собой -СО- или -СН2-;
Ar выбран из имидазолила, пиразолила, 2,3-дигидротиазолила, хинолила, индолила, бензимидазолила, пирроло[2,3-b]пиридинила, 1Н-1,2,3-бензотриазолила, 2,3-дигидробензотиазолила, 2,3-дигидробензоксазолила и 1,3-тиазоло[5,4-b]пиридинила, причем эта кольцевая система возможно замещена 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, пропила, трет-бутила, хлоро, фторо, тиоксо, гидроксиметила, метилтио, амино, метиламино и оксо,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные соединения по настоящему изобретению включают в себя следующие:
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(4-хинолинилкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1H-индол-3-ил)карбонил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[4,5-дихлор-2-оксо-3(2H)-тиазолилметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-6-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-изобутил-3-метил-6-[1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(R)-6-[(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-пропил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]тиено[2,3-d)]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-(метилтио)-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1H-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1H-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-амино-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2,4,5-трихлор-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-тиоксо-3(2H)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[4-хлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензоксазол-3(2Н)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-оксо[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-1-(2Н)-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-1-[1,2,3,4-тетрагидро-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1Н-индол-3-илметил]-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-6-[3,5-диэтил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[3-(1,1-диметилэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[2-метил-4-хинолинилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[6-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-6-[8-фтор-4-хинолинилметил]-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(5-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-пропил-6-(хинолин-4-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(R)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-[(2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксмизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-[2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-1-илметил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-амино-1H-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[4,5-дихлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
(S)-6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-1-илметил]-5-[4-ги дроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
(S)-6-[3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(S)-6-[3,5-диметилизоксазол-4-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[4,5-дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-пропил-1Н-бензимидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-оксо-3(2Н)-бензотиазолилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[2-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
1-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-6-[5-циано-1Н-индол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-6-[1-изопропил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-(изобутил)-3-метил-6-[5-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метил-6-[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-6-[3-изопропил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил]-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-6-[(2-оксотиазоло[5,4-b]пиридин-1(2Н)-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изопропил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[5,6-дифтор-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-6-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
3-метил-6-[2-метилиндол-3-илметил]-1-(изобутил)-5-(тетрагидроизоксазин-2-илкарбонил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
6-[2-бром-4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидроксиизоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
6-[3,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил]-3-этил-5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-1-(изопропил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион;
5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(трифторметил)фенилметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион;
5-[(4S)-4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2-(метилтио)-1Н-имидазол-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3)-дион и
(S)-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[2,3-дигидро-6-метил-3-оксопиразин-2-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Синтез соединений формулы (1)
Соединения формулы (1) можно получить с помощью ряда способов, как в целом описано здесь ниже и более конкретно в приведенных здесь далее примерах. Способы получения новых соединений формулы (1) предложены в качестве следующего изобретения и являются такими, как описано здесь далее. Необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью стандартных методик органической химии. Получение таких исходных веществ описано в прилагаемых не ограничивающих примерах. Альтернативно необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью методик, аналогичных проиллюстрированным, которые находятся в пределах компетенции обычного специалиста в области органической химии.
Таким образом, согласно другому аспекту изобретения соединение формулы (1) может быть образовано путем удаления защиты соединения формулы (1), где по меньшей мере одна функциональная группа защищена. Например, амино- или гидроксигруппы могут быть защищены в процессе последовательности реакций, используемой для получения соединения формулы (1).
Защитные группы, как правило, могут быть выбраны из любых групп, описанных в литературе или известных специалисту в области химии как подходящие для защиты целевой группы, и могут быть введены общепринятыми способами.
Защитные группы могут быть удалены любым удобным способом, описанным в литературе или известным специалисту в области химии как способ, подходящий для удаления целевой защитной группы, причем такие способы выбраны таким образом, чтобы осуществить удаление защитной группы при минимальном повреждении групп в других местах молекулы.
Подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, арилметильная группа (в частности, бензил), три-(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил), арилди(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, диметилфенилсилил), диарил(1-4С)алкилсилильная группа (в частности, трет-бутилдифенилсилил), (1-4С)алкильная группа (в частности, метил), (2-4С)алкенильная группа (в частности аллил), (1-4С)алкоксиметильная группа (в частности, метоксиметил) или тетрагидропиранильная группа (в частности тетрагидропиран-2-ил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на угле. Альтернативно триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная или диметилфенилсилильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислоты, или фторидом щелочного металла или аммония, таким как фторид натрия или, в частности, фторид тетрабутиламмония. Альтернативно алкильная группа может быть удалена, например, путем обработки (1-4С)алкилсульфидом щелочного металла, таким как тиоэтилат натрия, или, например, путем обработки диарилфосфидом щелочного металла, таким как дифенилфосфид лития, или, например, путем обработки тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Альтернативно (1-4С)алкоксиметильная группа или тетрагидропиранильная группа могут быть удалены, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная или трифторуксусная кислота.
Альтернативно подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, ацильная группа, например (2-4С)алканоильная группа (в частности ацетил) или ароильная группа (в частности бензоил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия.
Подходящей защитной группой для амино-, имино- или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например (2-4С)алканоильная группа (в частности, ацетил), (1-4С)алкоксикарбонильная группа (в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилметоксикарбонильная группа (в частности, бензилоксикарбонил) или ароильная группа (в частности, бензоил). Условия удаления защиты для вышеуказанных защитных групп будут неизбежно варьировать в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная, алкоксикарбонильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно ацильная группа, такая как группа трет-бутоксикарбонил, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая как группа бензилоксикарбонил, может быть удалена, например, путем гидрогенизации над катализатором, таким как палладий на угле.
Защита и удаление защиты функциональных групп полностью описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973), и в "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 nd edition; T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Соединение формулы (1) или соединение формулы (1), где по меньшей мере одна функциональная группа защищена, можно получить, используя один из приведенных ниже способов, при которых
а) осуществляют взаимодействие соединения формулы (10)
с изоксазолидином или тетрагидроизоксазином (каждый из которых возможно замещен гидроксигруппой);
б) когда Q представляет собой метилен, осуществляют взаимодействие соединения формулы (11)
с соединением формулы Ar;
в) когда Q представляет собой метилен, восстанавливают соединение формулы (12)
г) осуществляют взаимодействие соединения формулы (11) или (13) с образованием Ar путем первичного синтеза кольца
д) осуществляют взаимодействие соединения формулы (14) с R1-L2
где L и L2 представляют собой уходящие группы, a R1, R 2, R3, Q и Ar являются такими, как определено здесь выше, и, возможно, после (а), (б), (в) или (г) превращают соединения формулы (1) в другое соединение формулы (1) и/или осуществляют образование его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.
Взаимодействие между соединением формулы (10) и изоксазолидином или тетрагидроизоксазином (возможно замещенными гидроксигруппой) обычно проводят в условиях реакции образования амидной связи, например в присутствии агента сочетания, такого как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)этилкарбодиимид. Возможно использование основания, в частности органического основания, такого как триэтиламин. Подходящими растворителями обычно являются апротонные растворители, например диметилформамид, или хлорированные растворители, например, дихлорметан или трихлорметан. Дополнительно может присутствовать соединение, которое катализирует этот тип реакции образования амидной связи, такое как 1-гидроксибензотриазол. Температура обычно находится в интервале от примерно -30°С до примерно 60°С, в частности равна температуре окружающей среды или близка к ней.
Взаимодействие между соединением формулы (11) и Ar обычно проводят в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия. Подходящие уходящие группы включают галогено, в частности бромо. Эту реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в частности при температуре окружающей среды или близкой к ней. При некоторых обстоятельствах, например, когда Ar содержит кольцевые атомы азота, которые не нуждаются в депротонизации, можно использовать более слабое основание, такое как бикарбонат натрия. Эту реакцию удобно использовать для получения соединений, в которых Ar присоединен через кольцевой атом азота. Однако возможно использовать данный способ для получения соединения, в котором Ar присоединен через кольцевой атом углерода. Это может быть достигнуто путем использования сильного основания или соли цинка, такой как хлорид цинка, и, возможно, йодида натрия в качестве катализатора.
Соединение формулы (12) может быть восстановлено до соответствующего метиленового соединения с использованием стандартных условий реакции для гидроксигрупп, известных в данной области техники. Например, его можно протонировать кислотой, такой как трифторуксусная кислота, и восстановить триалкилсиланом. Альтернативно гидроксигруппу можно превратить в более сильную уходящую группу, такую как мезилат или тозилат, и полученное в результате соединение гидрогенизировать в негидроксильном растворителе, в частности в тетрагидрофуране, с катализатором, таким как палладий на угле, в температурном интервале от 0 до 50°С, в частности при температуре окружающей среды и давлении от 1 до 5 бар (от 100 до 500 кПа).
Группу -Q-Ar удобно образовать на соединении формулы (11) или (13) путем первичного синтеза кольца. Здесь сделана ссылка на учебники "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C.Taylor and A.Weissberger (published by John Wiley and Sons) и "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R.Katritzky and C.W.Rees (published by Pergamon Press (Elsevier)). В качестве примеров получения соединения формулы (1), где Ar представляет собой 3,5-диметилпиразол-4-ил или 1,3,5-триметилпиразол-4-ил, см. примеры 11 и 12 в конкретных примерах.
Соединение формулы (14) можно подвергнуть взаимодействию с соединением формулы R 1-L2 в присутствии слабого основания, такого как карбонат калия, в биполярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, в температурном интервале от температуры окружающей среды до 170°С.
Соединение формулы (1) можно получить из другого соединения формулы (1) путем химической модификации. Например, соединение формулы (1), где Q представляет собой метилен, можно окислить до соединения формулы (1), где Q представляет собой карбонил. Предпочтительным окисляющим агентом является 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. При некоторых обстоятельствах окисление можно осуществить, подвергая метиленовое соединение воздействию воздуха.
Промежуточные соединения формулы (10) могут быть образованы из соединения формулы (15)
где R20 представляет собой С1-6алкил, например метил или этил, a R 21 представляет собой либо -CH2L (где L является таким, как определено здесь выше), либо -СН(ОН)Ar.
Соединение формулы (15), где R21 представляет собой -CH2L, можно подвергнуть взаимодействию с Ar в условиях, подобных описанным выше для способа (б).
Когда Ar присоединен через кольцевой атом углерода, соединение формулы (15), где R21 представляет собой -СН(ОН)Ar, может быть восстановлено с использованием условий, подобных описанным выше для способа (в).
Соединение формулы (12) или (15), где R21 представляет собой -СН(ОН)Ar, может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (16)
(где R22 представляет собой R3 или -CO2R 20, как целесообразно) с соединением формулы Ar-СНО в присутствии сильного основания, такого как диалкиламид лития, например диизопропиламид лития, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, первоначально при низкой температуре, такой как -78°С, и затем давая ему нагреться до температуры окружающей среды.
Промежуточные соединения, как правило, получают из соединения формулы (17)
где R23 представляет собой водород или метил.
Когда R21 представляет собой -CH(OH)Ar, R23 представляет собой водород, соединение формулы (16) можно подвергнуть взаимодействию с Ar-СНО, как описано выше для соединения формулы (15).
Когда R21 представляет собой -CH 2L, R23 представляет собой метил, который превращают в -CH2L, например, путем галогенирования. Когда L представляет собой бромо, метильную группу можно бромировать, используя стандартный бромирующий агент, такой как N-бромсукцинимид, в стандартных условиях.
Соединение формулы (17), где R23 представляет собой водород, может быть образовано сначала путем взаимодействия соединения формулы (18)
с алкилбромпируватом, таким как этилбромпируват, в присутствии слабого основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат калия, в полярном растворителе, например ДМФ, при температуре между 5 и 50°С, а затем путем обработки полученного в результате аддукта кислотой Льюиса, в частности тетрахлоридом титана, в инертном растворителе, например в дихлорметане, при температуре между -20 и 50°С, в частности между 0 и 25°С.
Соединение формулы (17), где R 23 представляет собой метил, может быть образовано сначала путем взаимодействия соединения формулы (18) с алкил-3-бром-2-оксобутаноатом, таким как метил-3-бром-2-оксобутаноат, в присутствии слабого основания, такого как карбоксилат щелочного металла, например ацетат натрия, в полярном растворителе, таком как ДМФ или особенно вода, при температуре между 5 и 50°С, и затем путем последующей обработки полученного в результате аддукта кислотой Льюиса, в частности тетрахлоридом титана, в инертном растворителе, например в дихлорметане, при температуре между -20 и 50°С, в частности между 0 и 25°С.
Соединение формулы (17) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (19)
(где R24 представляет собой С1-4алкил, например этил), с ацетилцианатом в инертном растворителе, например толуоле, при температуре от 0 до 50°С с последующей обработкой продукта этого превращения раствором алкоголята металла в алканоле (например, метилата натрия в метаноле) при температуре от 0 до 30°С в присутствии соединения формулы R2-L1 (где L1 представляет собой уходящую группу, например йодид).
Соединение формулы (19) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (20)
R 1-N=S,
с соединением Виттига, например с соединением формулы (21)
(где R' представляет собой фенил или замещенный фенил, такой как толил), в инертном растворителе, например ТГФ, при температуре от 20 до 80°С, и обработки полученного в результате аддукта in situ соединением формулы (22)
при температуре от -78 до 60°С.
Соединение формулы (18) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (23)
с тиолом щелочного металла, таким как тиол натрия, в полярном растворителе, таком как спирт, например этанол, в температурном интервале от 10 до 50°С.
Соединение формулы (23) может быть образовано путем взаимодействия соединения формулы (24)
с соединением формулы R1-L 2 в условиях, описанных выше для способа (д).
Вышеуказанные соединения формулы (1) можно превратить в их фармацевтически приемлемые соль или сольват.
Некоторые соединения формулы (1) способны существовать в стереоизомерных формах. Должно быть понятно, что в изобретение включены все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (1) и их смеси, включая рацематы. Они также составляют аспект настоящего изобретения.
Изомеры можно разделить или отделить друг от друга с помощью общепринятых методик, например хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно выделить путем разделения рацемической или другой смеси соединений, используя общепринятые методики (например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ)). Альтернативно желаемые оптические изомеры могут быть получены путем взаимодействия соответствующих оптически активных исходных веществ в условиях, которые не вызывают рацемизации, или путем получения производных, например, с гомохиральной кислотой с последующим разделением диастереомерных производных общепринятыми способами (например, ВЭЖХ, хроматографией на диоксиде кремния), либо они могут быть получены с нехиральными исходными веществами и хиральными реагентами. Все стереоизомеры включены в объем изобретения.
Соединения по изобретению можно выделить из их реакционных смесей, используя общепринятые методики.
Соединения по изобретению полезны, поскольку они обладают фармакологической активностью у людей и животных, не представляющих собой людей. Они показаны в качестве фармацевтических агентов для применения в (профилактическом) лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включая отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Примерами таких состояний являются следующие:
(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ); астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и астма, вызванная вдыханием пыли, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атонический ринит и хронический ринит, включая хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и медикаментозный ринит; пленчатый ринит, включая крупозный, фибринозный и псевдопленчатый ринит и скрофулезный ринит; сезонный ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка) и вазомоторный ринит; саркоидоз, легкое «фермера» и родственные заболевания, пневмосклероз и идиопатическую интерстициальную пневмонию;
(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера (Reiter)), болезнь Бехчета (Behcet), синдром Шегрена (Sjogren) и системный склероз;
(3) (кожа) псориаз, атонический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, воспаление кожных сосудов, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;
(4) (желудочно-кишечный тракт) целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые обладают удаленными от кишечника эффектами, например мигрень, ринит и экзема;
(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), системная красная волчанка, эритематоз, тиреоидит Хашимото, тяжелая миастения, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром повышенного IgE, лепроматозная лепра, синдром Сезари и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
(6) (отторжение аллотрансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы, и хроническая болезнь трансплантат против хозяина и
(7) рак.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для применения в терапии.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, для применения в ингибировании пролиферации Т-клеток.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложено соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено здесь выше, в производстве лекарства для использования в ингибировании пролиферации Т-клеток.
В контексте настоящего описания в термин «терапия» также включена "профилактика", если нет противоречащих конкретных указаний. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.
Ожидается, что профилактика, в частности, относится к лечению людей, ранее страдавших эпизодом целевого заболевания или состояния или по другой причине считающихся в группе повышенного риска этого заболевания или состояния. Люди в группе риска развития конкретного заболевания или состояния, как правило, включают тех, кто имеет семейную историю этого заболевания или состояния, или тех, у кого с помощью генетического тестирования или скрининга идентифицирована особая склонность к развитию этого заболевания или состояния.
Далее в изобретении предложен способ осуществления иммуносупрессии (например, при лечении отторжения аллотрансплантата), при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.
Далее в изобретении предложен способ лечения или снижения риска заболевания дыхательных путей (например, астмы или ХОБЛ) у пациента, страдающего указанным заболеванием или находящегося в группе риска указанного заболевания, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено здесь выше.
Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, конечно, варьировать в зависимости от применяемого соединения, режима введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Однако, как правило, для воздействия на иммуносупрессию суточная дозировка соединения формулы (1) будет находиться в интервале от 0,1 мг/кг, в частности от 0,3 мг/кг, более конкретно от 0,5 мг/кг и еще более конкретно от 1 мг/кг, до 30 мг/кг включительно. Для лечения заболеваний дыхательных путей суточная дозировка соединения формулы (1) типично будет находиться в интервале от 0,001 до 30 мг/кг.
Соединения формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать сами по себе, но, как правило, их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (1)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет конкретно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более конкретно менее чем 80 мас.%, например от 0,10 до 70 мас.%, и даже более конкретно менее чем 50 мас.% активного ингредиента, все массовые проценты указаны на основании суммарной композиции.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь выше, в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.
Далее в изобретении предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, при котором смешивают соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено здесь выше, с фармацевтически приемлемыми адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическую, композицию по изобретению можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути либо на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошкообразных препаратов, или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного введения или ректального введения в форме суппозиториев или трансдермально.
Способность соединений, которые могут ингибировать стимулированную РМА/иономицином пролиферацию мононуклеаров периферической крови (РВМС, peripheral blood mononuclear cells), можно оценить, например, используя методику, изложенную ниже.
Ингибирование стимулированной РМА/иономицином пролиферации мононуклеаров периферической крови
Анализ на стимулированную РМА/иономицином пролиферацию РВМС проводили в 96-луночных титрационных микропланшетах с плоским дном. Соединения готовили в виде 10 мМ основных растворов в диметилсульфоксиде. Готовили 50-кратное разведение этих растворов в RPMI и из этого раствора получали серийные разведения. 10 мкл 50-кратного разбавленного основного раствора или его разведений добавляли в лунку до получения концентраций в анализе, начиная с 9,5 мкМ и снижая их. В каждую лунку помещали 1×105 РВМС, полученных из человеческой периферической крови от одного донора, в среде RPMI1640, в которую были добавлены 10% человеческой сыворотки, 2 мМ глутамина и пенициллин/стрептомицин. К этим клеткам в среде RPMI1640 с добавками (см. выше) добавляли форболмиристататацетат (РМА) (конечная концентрация 0,5 нг/мл) и иономицин (конечная концентрация 500 нг/мл) так, чтобы конечный объем в анализе составлял 0,2 мл. Клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере при 5% двуокиси углерода в течение 72 часов. На последние 6 часов инкубации добавляли 3Н-тимидин (0,5 мкКи). Определяли уровень радиоактивности, включенной в клетки, и этот уровень являлся мерой пролиферации.
Было обнаружено, что соединения из примеров проявляли значение IA50 менее чем 1×10-6 М в вышеуказанном тесте. В приведенных ниже конкретных примерах соединение из примера 1 имело значение IA50, равное 1×10 -10 М, а соединение из примера 20 имело значение IA 50, равное 5×10-9 М в вышеуказанном тесте.
Теперь изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже примерами, в которых, если не указано иное
(1) выпаривания осуществляли путем роторного выпаривания в вакууме, и процедуры обработки проводили после удаления остаточных твердых веществ, таких как высушивающие агенты, путем фильтрования;
(2) операции проводили при температуре окружающей среды, то есть в интервале 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;
(3) значения выхода даны только для иллюстрации, и не обязательно являются максимально достижимыми;
(4) структуры конечных продуктов формулы (1) подтверждали с помощью ядерного (как правило, протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральных методик; значения химического сдвига протонного магнитного резонанса измеряли на дельта-шкале, и множественность пиков показана следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет; br - широкий; q - квартет; quin - квинтет;
(5) промежуточные соединения, как правило, охарактеризованы не полностью, и их чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), масс-спектрометрии (МС), инфракрасного (ИК) или ЯМР анализа.
Сокращения
2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон ДДХ
Диметилформамид ДМФ
мета-Хлорпероксибензойная кислота МХПБК
Тетрагидрофуран ТГФ
Пример 1
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
а) (S)-Метил-2-[4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонилбензоат
Триэтиламин (0,28 мл) добавляли к раствору N-гидроксифталимида (5,00 г) и (R)-(+)-эпихлоргидрина (2,40 мл) в безводном диоксане (10 мл) в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч, добавляли дополнительное количество (R)-(+)-эпихлоргидрина (0,24 мл) и триэтиламина (0,28 мл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 24 ч. Добавляли метанол (10 мл) и дополнительное количество триэтиламина (4,27 мл) и перемешивание продолжали при 50°С в течение 2 ч. Эту смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (6×100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из этилацетата с получением соединения, указанного в подзаголовке (3,4 г). МС (ЭРИ, электрораспылительная ионизация) 252 [М+Н]+. 1НCDCl3 3.66 (1Н, d, br), 3.79 (1H, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
б) Гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола
Соляную кислоту (4 М, 15 мл) добавляли к продукту стадии (а) (1,87 г) и этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из пропан-2-ола с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белых игл (0,78 г). 1НДМСО 3.35 (1Н, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
в) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
6-Меркапто-3-метил-1-(изобутил)пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (49,5 г) растворяли в сухом ДМФ (900 мл) и добавляли этилбромпируват (30 мл), а затем при перемешивании добавляли также безводный карбонат калия (15,95 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем наливали в воду (5 л). Этот водный раствор подкисляли разбавленной соляной кислотой, а затем тщательно экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт высушивали (MgSO4) и выпаривали в высоком вакууме, оставляя полутвердую массу. Порцию этой полутвердой массы (24 г) растворяли в метиленхлориде (500 мл) и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. При эффективном перемешивании медленно добавляли тетрахлорид титана (13,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в ледяной бане, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь медленно наливали в энергично перемешиваемую смесь лед-вода (1,5 л), а затем полученную в результате суспензию экстрагировали метиленхлоридом. После высушивания органический растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали хроматографии (SiO2 /1:1, этилацетат-изогексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества (15 г). 1НCDCl3 1.0 (6Н, d), 1.4 (3Н, t), 2.31-2.45 (1Н, m), 3.4 (3Н, s), 3.8 (2Н, d), 4.4 (2H, q), 7.28 (1H, s).
г) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-6-[гидрокси-(4-хинолинил)метил]-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Раствор диизопропиламида лития (5,52 г) в безводном ТГФ (80 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч к перемешанному раствору продукта стадии (в) (8,02 г) и 4-хинолинкарбоксальдегида (8,12 г) в безводном ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа при -78°С, затем гасили ледяной уксусной кислотой (10 мл), давали нагреться до комнатной температуры, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью (3:2) этилацетат/изогексан, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (7,35 г). МС (ЭРИ) 468 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.85 (3Н, d), 0.88 (3H, d), 1.43 (3H, t), 2.10-2.16 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.49 (1H, dd), 3.61 (1H, s, br), 3.71 (1H, dd), 4.48 (2H, quartet), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.72 (1H, t), 7.83 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.17 (1H, d), 9.02 (1H, d).
д) Этил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Трифторуксусный ангидрид (3,33 мл) добавляли к раствору продукта стадии (г) (7,34 г) и триэтиламина (6,56 мл) в безводном ТГФ (150 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и эту смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 10% палладий на угле (500 мг) и смесь гидрогенизировали при 1 бар (100 кПа) в течение 20 ч. Эту смесь фильтровали через целит, промывая насыщенным раствором бикарбоната натрия (150 мл), затем этилацетатом (300 мл). Органическое вещество экстрагировали в этилацетат (150 мл), объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью (1:1) этилацетат/изогексан, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (5,90 г). МС (ЭРИ) 452 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.90 (6Н, d), 1.37 (3Н, t), 2.10-2.16 (1H, m), 3.39 (3Н, s), 3.64 (2H, d), 4.45 (2H, q), 4.61 (2H, s). 7.29 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.75 (1H, t), 8.11 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.89 (1H, d).
e) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат натрия
Раствор продукта стадии (д) (5,89 г) в ТГФ (150 мл) и метаноле (23 мл) в атмосфере азота дегазировали путем повторной откачки и продувания азотом. Добавляли 1 М гидроксид натрия (18 мл) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученное в результате осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ТГФ и высушивали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (5,06 г). МС (ЭРИ) 424 [M+H]+. 1НДМСО 0.81 (6Н, d), 2.10-2.15 (1Н, m), 3.20 (3Н, s), 3.56 (2H, d), 4.56 (2H, s), 7.52 (1Н, dd), 7.57 (1Н, td), 7.74 (1Н, td), 8.00 (1Н, dd), 8.83 (1Н, d).
ж) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
К суспензии продукта стадии (е) (157 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрат 1-гидроксибензотриазола (108 мг) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (135 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли гидрохлорид (S)-4-изоксазолидинола (пример 1, стадия (б)) (69 мг) и триэтиламин (147 мкл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью изогексан/этилацетат (градиент 10-100%), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (136 мг). МС (ХИАД, химическая ионизация при атмосферном давлении) 495 [М+Н]+. 1НДМСО 0.80-0.90 (6Н, m), 2.03-2.17 (1Н, m), 3.21 (1.8H, s), 3.22 (1.2H, s), 3.55-3.68 (3Н, m), 3.70-4.13 (3Н, m), 4.52-4.68 (2.4H, m), 4.78-4.81 (0.6H, m), 5.50 (0.4H, d), 5.54 (0.6H, d), 7.42 (0.4H, d), 7.46 (0.6H, d), 7.63 (1Н, t), 7.78 (1Н, t), 8.05 (1Н, d), 8.24 (0.4H, d), 8.28 (0.6H, d), 8.86 (1H, d).
Пример 2
(R)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
а) (R)-Метил-2-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]бензоат
Получали из N-гидроксифталимида и (S)-(+)-эпихлоргидрина способом примера 1, стадия (а). МС (ЭРИ) 252 [М+Н]+ . 1НCDCl3 3.66 (1Н, d, br), 3.79 (1Н, d, br), 3.89-3.99 (1H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.74-4.81 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d).
б) Гидрохлорид (R)-4-изоксазолидинола
Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 1 (б). 1НДМСО 3.35 (1H, d), 3.47 (1H, dd), 4.03 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.78-4.81 (1H, m).
в) (R)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
К перемешанной суспензии продукта из примера 1, стадия (е), (200 мг) в дихлорметане (8 мл) добавляли гидроксибензотриазол (90 мг) с последующим добавлением гидрохлорида 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг). Через 15 мин добавляли гидрохлорид (R)-4-изоксазолидинола (84 мг) и триэтиламин (0,093 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Полученную в результате смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/метанол (19:1), и продукт растирали с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (92 мг). МС (ХИАД) 495 [М+Н]+. 1НДМСО m), 2.03-2.17 (1H, m), 3.21 (1.8Н, s), 3.22 (1.2H, s), 3.55-3.68 (3H, m), 3.70-4.13 (3Н, m), 4.52-4.68 (2.4H, m), 4.78-4.81 (0.6H, m), 5.50 (0.4H, d), 5.54 (0.6H, d), 7.42 (0.4H, d), 7.46 (0.6H, d), 7.63 (1H, t), 7.78 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.24 (0.4H, d), 8.28 (0.6H, d), 8.86 (1H,d).
Пример 3
(S)-6-[4,5-Дихлор-2-метип-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
6-Меркапто-3-метил-1-(изобутил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (50 г) растворяли в растворе ацетата натрия (95,6 г) в воде (1,5 л) и добавляли по каплям при перемешивании метил-3-бром-2-оксобутаноат (44,6 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре эту смесь экстрагировали в этилацетат. Органический раствор промывали рассолом, высушивали (MgSO4) и выпаривали, оставляя масло. Это масло (75,1 г) растворяли в метиленхлориде (800 мл) и охлаждали в ледяной бане в атмосфере азота. При эффективном перемешивании медленно добавляли по каплям тетрахлорид титана (43,3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в ледяной бане, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь медленно наливали в энергично перемешиваемую смесь лед-вода (2 л), а затем полученную в результате суспензию экстрагировали в метиленхлорид. После высушивания органический растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали хроматографии (SiO2/1:1, этилацетат-изогексан) с получением соединения, указанного в подзаголовке (42 г). Растиранием с изогексаном получили белый порошок. 1НCDCl3 0.98 (6Н, d), 2.23-2.41 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.4 (3H, s), 3.75 (2H, d), 3.96 (3H, s).
б) Метил-6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Раствор продукта стадии (а) (10 г) и N-бромсукцинимида (5,74 г) в хлороформе (350 мл) кипятили с обратным холодильником при освещении вольфрамовой лампой в течение 4 ч. Этот раствор промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью изогексан:диэтиловый эфир (1:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого порошка (8,29 г). МС (ХИАД) 390/391 [М+Н] +. 1НCDCl3 1.00 (6Н, d), 2.31 (1Н, septet), 3.39 (3H, s), 3.76 (2H, dd), 3.99 (3H, s), 4.66 (2H, s).
в) Метил-6-[4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
4,5-Дихлор-2-метилимидазол (1,3 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (0,34 г, 60%) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 15 мин добавляли по каплям раствор продукта стадии (б) (3,35 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор наливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 50-100% этилацетат в изогексане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (2,28 г). МС (ХИАД) 459/460 [М+Н]+ . 1НCDCl3 0.97 (6Н, d), 2.26 (1Н, septet), 2.38 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.73 (2H, d), 3.99 (3H, s), 5.26 (2H, s).
г) 6-[4,5-Дихлоо-2-метил-1H-имидазол-1-илметил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Гидроксид натрия (7,3 мл 1 М водного раствора), а затем метанол (4 мл) добавляли к раствору продукта стадии (в) (2,28 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 2-5% этанол в дихлорметане, с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (1,68 г). МС (ХИАД) 445/447 [М+Н] +. 1НCDCl3 0.96 (6Н, d), 2.22 (1Н, septet), 2.37 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.78 (2H, d), 5.78 (2H, s), 15.51 (1H, br s).
д) 6-[4,5-Дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-илметил]-5-[4-(S)-гидрокси-2-изоксазолидинилкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1, стадия (ж). МС (ХИАД) 516/518 [М+Н]+ . 1НCDCl3 0.98 (6Н, dd), 2.29 (1Н, septet), 2.39 (3Н, s), 3.38 (3H, s), 3.54 (1Н, dd), 3.66-3.70 (1Н, m), 3.80-3.87 (1Н, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.56 (1Н, d), 4.70-4.75 (1Н, m), 4.92 (1Н, d), 5.13-5.30 (2H, m).
Пример 4
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-(4-хинолинилкарбонил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Получали из продукта примера 1, стадия (б), (115 мг) и продукта примера 1, стадия (е), (342 мг) способом примера 1(ж) с последующей экспозицией продукта на воздухе в течение 18 ч. Сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой градиентом элюции водный ацетат аммония/ацетонитрил с последующим растиранием с диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (22 г). МС (ХИАД) 509 [М+Н] +. * 1НДМСО (130°С*) 0.97 (6Н, d), 2.23-2.33 (1Н, m), 2.68-2.95 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.60 (1Н, dd), 3.65-3.75 (1Н, m), 3.81 (2H, d), 4.50 (1Н, s, br), 7.56 (1Н, d), 7.61 (1Н, d), 7.73-7.82 (2H, m), 8.10 (1Н, d), 8.97 (1Н, d). (Вещество существует в виде смеси ротамеров, поэтому ЯМР усложнен при комнатной температуре, но упрощен при повышенной температуре).
Пример 5
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Раствор продукта примера 3, стадия (а), (7 г) и N-бромсукцинимида (4,42 г) в хлороформе (140 мл) кипятили с обратным холодильником при освещении вольфрамовой лампой в течение 2 ч. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (140 мл) и 2-метилиндол (5,92 г), и эту смесь быстро перемешивали в течение 48 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/изогексан (1:3), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (6,68 г). МС (ЭРИ) 440 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.87 (6Н, d), 2.11-2.21 (1Н, m), 2.42 (3Н, s), 3.38 (3H, s), 3.61 (2H, d), 3.99 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.08 (1Н, t), 7.15 (1Н, t), 7.31 (1Н, d), 7.46 (1Н, d), 7.91 (1H, s, br).
б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Раствор гидроксида натрия (1 M, 13,6 мл) и метанол (25 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (а) (4 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Через 28 ч этот раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 20 мл, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Водную фазу подкисляли до рН 2 добавлением концентрированной соляной кислоты и экстрагировали смесью этилацетат/метанол (19:1, 2×200 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (4 г). МС (ЭРИ) 426 [М+Н]+. 1НДМСО 0.80 (6Н, d), 1.99-2.09 (1Н, m), 2.37 (3Н, s), 3.18 (3H, s), 3.59 (2H, d), 4.32 (2H, s), 6.91 (1H, t), 7.00 (1H, t), 7.26 (1H, t), 10.96 (1H, s), 14.05 (1H, s, br).
в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Получили из продукта стадии (б) и гидрохлорида (S)-4-изоксазолидинола [пример 1, стадия (б)], следуя методике примера 1, стадия (ж), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества. МС (ХИАД) 497 [М+Н]+. 1НДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.37 (1H, s), 3.19 (1.5H, s), 3.21 (1.5H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 3.70-3.93 (2H, m), 4.00-4.18 (3Н, m), 4.62-4.83 (1H, m), 5.50 (0.5H, d, br), 5.54 (0.5H, d), 6.90 (1H, t), 6.98 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.39 (0.5H, d), 7.43 (0.5H, d), 10.91 (1H, s).
Пример 6
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
а) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
К раствору 7-азаиндола (0,78 г) в сухом ТГФ (30 мл) добавляли 2,5 М н-бутиллития (2,6 мл) по каплям при 10°С в атмосфере азота и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 1,0 М эфирный хлорид цинка (6,61 мл), этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли сухим толуолом (20 мл). Добавляли раствор примера 3, стадия (б), (3,14 г) в сухом толуоле (10 мл) с последующим добавлением каталитического количества йодида натрия и эту смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 72 ч. Растворитель декантировали и твердый остаток распределяли между 2 н. соляной кислотой и этилацетатом, органическую фазу подщелачивали бикарбонатом натрия и экстрагировали в этилацетат (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью изогексан/этилацетат (градиент 20-75%), с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде желтого твердого вещества (1,37 г). МС (ХИАД) 427 [М+Н]+. 1НДМСО 0.83 (6Н, d), 2.09 (1Н, septet), 3.20 (3Н, s), 3.61 (2H, d), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.02-7.05 (1Н, m), 7.43 (1Н, m), 7.88 (1Н, d), 8.20 (1Н, d), 11.56 (1Н, s, br).
б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Соединение, указанное в подзаголовке, получали из продукта стадии (а) способом примера 3, стадия (г). МС (ЭРИ) 413 [М+Н]+.
в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Соединение, указанное в заголовке (55 мг), получали из продукта стадии (б) (150 мг) способом примера 1, стадия (ж), и (S)-4-гидроксиизоксазолидина, пример 1, стадия (б). МС (ХИАД) 484 [M+H]+ . 1НДМСО 0.82-0.85 (6Н, m), 2.03-2.13 (1Н, m), 3.20-3.21 (3H, m), 3.53-3.68 (3H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.50-5.55 (1H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.90-7.97 (1Н, m), 8.18-8.20 (1Н, m), 11.53 (1Н, s, br).
Пример 7
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-индол-3-ил)карбонил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
2,3-Дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (48 мг) добавляли к перемешанному раствору продукта примера 5, стадия (в), 48 мг в смеси тетрагидрофуран/вода (9:1, 1 мл). Через 1 ч этот раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с элюцией градиентом водный ацетат аммония/ацетонитрил с последующей перекристаллизацией из диэтилового эфира с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (20 мг). МС (ХИАД) 511 [М+Н]+. 1НДМСО 0.90 (6Н, d), 2.13-2.23 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.23 (0.4H, s), 3.24 (0.6H, s), 3.18-3.25 (0.6H, m), 3.63-3.93 (5H, m), 4.05-4.12 (0.4H, m), 4.56-4.62 (0.6H, m), 4.70-4.76 (0.4H, m), 5.46 (1Н, s, br), 7.07 (1Н, t), 7.15 (1Н, t), 7.39 (1Н, d), 7.46-7.53 (1Н, m), 12.01 (1Н, s).
Пример 8
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
а) Этилметил-2-метил-5-(N,N-метилэтиламино)тиофен-3,4-дикарбоксилат
Этоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (33,8 г) в сухом ТГФ (200 мл) обрабатывали изопропилизотиоцианатом (10,1 г) при 65°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Эту смесь охлаждали до -78°С и добавляли метил-3-бром-2-оксобутаноат. Этой реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После 24 ч при комнатной температуре добавляли дополнительное количество метил-3-бром-2-оксобутаноата (2,8 г) и эту смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь наливали в воду (1,5 л) и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате высушивания и выпаривания получили масло, которое подвергали хроматографии (SiO2/10:1, изогексан-этилацетат, затем 5:1, изогексан-этилацетат) с получением соединения, указанного в подзаголовке (23,5 г). 1НCDCl3 1.23-1.35 (9Н, m), 2.26 (3Н, s), 3.46 (1Н, m), 3.82 (3Н, s), 4.2 (2Н, q), 7.42 (1H, br s).
б) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Цианат серебра (13,5 г), суспендированный в безводном толуоле (90 мл), в атмосфере азота обрабатывали по каплям ацетилхлоридом (5,34 мл) и энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли продукт стадии (а) (23 г), растворенный в безводном толуоле (15 мл), и эту смесь перемешивали в течение 72 ч. Добавляли диэтивый эфир (360 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали небольшим объемом эфира. Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали и выпаривали. Остаток обрабатывали раствором метилата натрия в метаноле (25 мас.%, 64 мл) при комнатной температуре в течение 72 ч. Эту реакционную смесь охлаждали во льду и обрабатывали триметилсилилхлоридом (50,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и этилацетатом. В результате высушивания и выпаривания органического раствора получили остаток, который подвергали хроматографии (SiO2/2:1 изогексан-этилацетат, затем 3:2, изогексан-этилацетат) с выделением основного компонента (12,2 г). Этот компонент переносили в сухой ДМФ (150 мл) с карбонатом калия (6,95 г) и метилйодидом (7,1 г) в течение 72 ч при комнатной температуре. Эту смесь наливали в воду (2 л), подкисляли и экстрагировали в диэтиловый эфир. В результате промывания рассолом, высушивания и выпаривания получили твердое вещество, которое кипятили в изогексане (200 мл), содержащем этилацетат (3 мл). После охлаждения осажденное бледно-желтое твердое вещество собирали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (10,5 г). 1НCDCl3 1.6 (6Н, d), 2.44 (3Н, s), 3.37 (3Н, s), 3.95 (3H, s), 4.66 (1H, br). MC (ХИАД) (М++Н) 297.
в) Метиловый эфир 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (б), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. 1НCDCl3 1.62-1.64 (6Н, m), 3.37 (3Н, s), 3.99 (3Н, s), 4.60-4.70 (3Н, m).
г) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 6, стадия (а), из продукта стадии (в) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 413 [М+Н] +.
д) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (г) с образованием соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 399 [М+Н] +.
е) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (д) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 470 [М+Н]+. 1НCDCl3 1.36-1.42 (6Н, m), 3.17-3.19 (3Н, m), 3.32-3.42 (7Н, m), 4.60-4.75 (0.5Н, m), 4.78-4.82 (0.5Н, m), 5.50-5.55 (1Н, m), 7.00-7.03 (1Н, m), 7.43-7.44 (1Н, m), 7.95-7.99 (1Н, m), 8.19-8.21 (1Н, m), 11.54 (1Н, s, br).
Пример 9
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
а) 6-Меркапто-3-метил-1-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Смесь 6-хлор-3-метил-1-пропилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,76 г), гидрата гидросульфида натрия (6 г) и этанола (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (500 мл) и промывали этилацетатом (2×100 мл). Водную фазу подкисляли разбавленной соляной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу высушивали (MgSO 4) и выпаривали, оставляя бледно-желтое твердое вещество, которое использовали непосредственно в следующей стадии.
б) Метил-1,2,3,4-тетрагидро-3,6-диметил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоксилат
Получали из продукта стадии (а), следуя методике примера 3, стадия (а). 1НCDCl3 1.00 (3Н, t), 1.81 (2H, sextet), 2.46 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.87-3.90 (2H, m), 3.96 (3H, s).
в) Метиловый эфир 6-(бромметил)-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (б), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. 1HCDCl3 1.02 (3Н, t), 1.82 (2H, sextet), 3.39 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.00 (3H, s), 4.68 (2H, s).
г) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 6, стадия (а), из продукта стадии (в) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 413 [М+Н] +.
д) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (г) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 399 [М+Н] +.
е) (S)-5-[[4-Гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-пропил-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (д) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 470 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.81-0.85 (3Н, m), 1.55-1.63 (2H, m), 3.20-3.21 (3Н, m), 3.54-4.23 (8Н, m), 4.60-4.70 (0.42Н, m), 4.77-4.83 (0.58H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.19-8.20 (1H, m), 11.53 (1H, s, br).
Пример 10
(S)-6-[4,5-Дихлор-2-оксо-(2Н)-тиазол-3-илметил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
а) 1,2,3,4-Тетрагидро-3,6-диметил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Соединение, указанное в подзаголовке, получали, используя способ примера 3, стадия (г), используя продукт примера 3, стадия (а). МС (ЭРИ) 297 [М+Н]+. 1НДМСО 0.93 (6Н, d), 2.21 (1Н, non), 2.53 (3Н, s), 3.27 (3Н, s), 3.75 (2Н, d), 14.04 (1H, s).
б) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3,6-диметил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-дион
Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), используя продукт стадии (а). МС (ХИАД) 368 [М+Н] +. 1НCDCl3 1.00 (6Н, m), 2.25-2.37 (1Н, m), 2.46 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.53-4.09 (5H, m), 4.61 (1Н, d), 4.71 (1H, dt), 5.05 (1H, d).
в) (S)-5-[4-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3,6-диметил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
К раствору продукта стадии (б) (1,2 г) и имидазола (0,24 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (0,54 г). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч эту смесь промывали водой и органические вещества наносили на колонку Biotage. При градиенте элюции от 0 до 5% метанола в дихлорметане получили соединение, указанное в подзаголовке, в виде бесцветного твердого вещества (1,55 г). 1НCDCl3 0.09 (3Н, s), 0.11 (3Н, s), 0.90 (9H, s), 0.99 (6Н, d), 2.30 (1 H, non), 2.44 (3Н, s), 3.36 (3Н, s), 3.54 (1Н, dd), 3.64 (1Н, dd), 3.75 (1Н, d), 3.84 (1Н, dd), 3.98 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 4.89 (1H, dd).
г) (S)-6-(Бромметил)-5-[4-[(1,1-диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (б), используя продукт стадии (в). 1НCDCl3 0.09 (3Н, s), 0.12 (3Н, s), 0.98 (9Н, s), 1.00 (6H, d), 2.31 (1Н, non), 3.36 (3Н, s), 3.63 (1Н, dd), 3.68 (1Н, dd), 3.81 (1H, d), 3.87 (1Н, dd), 4.00 (1Н, dd), 4.37 (1Н, dd), 4.64 (1Н, d), 4.69 (1Н, d), 4.87-4.92 (1H, m).
д) (S)-6-[(4,5-Дихлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолил)метил]-5-[4-(1,1-диметилэтил)диметилсилилокси]изоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Соединение, указанное в подзаголовке, получали способом примера 3, стадия (в), используя продукт стадии (г) и 4,5-дихлор-2-оксо-3(2H)-тиазолон. 1НCDCl3 0.11 (3Н, s), 0.12 (3Н, s), 0.91 (9Н, s), 0.98 (6H, d), 2.28 (1Н, non), 3.36 (3Н, s), 3.57 (1Н, dd), 3.66 (1Н, dd), 3.79 (1Н, d), 3.85 (1Н, dd), 3.99 (1Н, dd), 4.40 (1Н, dd), 4.88 (1Н, dd), 5.11 (1Н, d), 5.20 (1Н, d).
e) (S)-6-[(4,5-Дихлор-2-оксо-3(2Н)-тиазолил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
К раствору продукта стадии (д) (180 мг) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляли ледяную уксусную кислоту (0,10 мл) с последующим добавлением 1 н. раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ (0,5 мл). После 16 ч при температуре окружающей среды эту смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат. Органические вещества промывали водой и высушивали над сульфатом магния. В результате концентрирования в вакууме получили белое твердое вещество, которое очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (100 мг). 1НДМСО 0.92 (6H, d), 2.18 (1Н, non), 3.20 (3Н, s), 3.43-4.11 (6H, m), 4.60-4.76 (1Н, m), 5.04-5.11 (2H, m), 5.51 (1H, s).
Пример 11
(S)-6-[3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
а) 6-[(3,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Карбонат калия (3,55 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)кобальт (II) (0,1 г) добавляли к перемешанному раствору продукта примера 3, стадия (а), (1 г) и 2,4-пентандиона (2,64 мл) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота. Через 48 ч добавляли водный гидразин (35%, 2,33 мл) и эту смесь энергично перемешивали в течение 1 ч, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×60 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Продукт растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (3 мл), затем обрабатывали раствором гидроксида натрия (1 М, 2,57 мл). Через 3 суток эту смесь выпаривали при пониженном давлении примерно до 5 мл, разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Водную фазу подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органические экстракты высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде твердого вещества (0,23 г). МС (ЭРИ) 391 [М+Н]+. 1НДМСО 0.85 (6Н, d), 2.05-2.18 (1Н, m), 2.08 (6Н, s), 3.17 (3Н, s), 3.62 (2H, d), 3.71 (2H, s).
б) (S)-6-[(3,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)метил]-5-{[4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изобутил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
Получали, используя методику, описанную в примере 1, стадия (ж), из продукта стадии (а) (225 мг) и гидрохлорида (3)-4-гидроксиизоксазолидина {пример 1, стадия (б)} с выделением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (98 мг). МС (ЭРИ) 462 [М+Н] +. 1НДМСО 0.87 (6Н, d), 2.05-2.20 (1Н, m), 3.19 (2Н, s), 3.21 (1Н, s), 3.48 (0.67Н, d), 3.47-3.85 (6Н, m), 3.90-4.05 (0.67Н, m), 4.10 (0.67Н, dd), 4.57-4.78 (1Н, m), 5.51 (1Н, d), 12.08 (1Н, s, br).
Пример 12
(S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-1-(изобутил)-3-метил-6-[1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-дион
а) (S)-6-(Бромметил)-5-{4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Получали из продукта примера 10, стадия (б), способом примера 3, стадия (б). 1НCDCl3 1.01 (6Н, d), 2.27-2.36 (1Н, m), 3.39 (3H, s), 3.58 (1Н, dd), 3.69-3.76 (2Н, m), 3.88 (1Н, dd), 4.01 (1Н, d), 4.13 (1Н, dd), 4.59 (1Н, d), 4.60 (1Н, d), 4.72 (1H, d), 4.89 (1H, d).
б) (S)-5-{4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил}-3-метил-1-(изобутил)-6-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор трет-бутилата калия (1 М в тетрагидрофуране, 2,99 мл) добавляли к перемешанному раствору продукта стадии (а) (1,00 г) и 2,4-пентандиона (0.31 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 18 ч 8 мл этого раствора обрабатывали метилгидразином (64 мкл) и после следующих 24 ч эту смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с градиентом элюции водный ацетат аммония/ацетонитрил, затем колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат/метанол (24:1), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (24 мг). МС (ЭРИ) 476 [M+H]+. 1НДМСО 0.88 (6Н, d), 2.02 (3Н, s), 2.08-2.18 (4Н, m), 3.19 (2H, s), 3.21 (1H, s), 3.47 (0.67H, d), 3.62 (3Н, s), 3.55-4.03 (6.67H, m), 4.10 (0.67H, dd), 4.58-4.78 (1H, m), 5.52 (1H, d).
Пример 13(i)
(R)-6-[(4,5-Дихлор-2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
Соединение, указанное в заголовке, получали способом примера 1, стадия (ж), из продуктов примера 3, стадия (г), и примера 2, стадия (б). МС (ХИАД) 516/518 [М+Н]+ . 1НCDCl3 0.98 (6Н, dd), 2.29 (1H, septet), 2.39 (3Н, s), 3.38 (3Н, s), 3.54 (1H, dd), 3.66-3.70 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.56 (1H, d), 4.70-4.75 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.13-5.30 (2H, m).
Пример 13(ii)
(S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
а) Метиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-метилбензимидазола. МС (API) 440 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.9 (6Н, d), 2.09-2.12 (1H, m), 2.63 (3Н, s), 3.39 (3Н, s), 3.62 (2H, d), 4.01 (3Н, s), 5.49 (2H, s), 7.23-7.35 (3Н, m), 7.7-7.75 (1H, m).
б) 1,2,3,4-Тетрагидро-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 426 [М+Н] +.
в) (S)-5-[4-Гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-6-[(2-метил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке. МС (ХИАД) 498 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.87-0.93 (6Н, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.52-3.58 (2H, m), 3.71-3.8 (1H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.71-4.75 (1H, m), 4.94 (1H, d), 5.3-5.54 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m).
Пример 13(iii)
(S)-6-[(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дион
а) Метиловый эфир 6-[(2-этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновой кислоты
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (в), из продукта примера 3, стадия (б), и 2-этилбензимидазола с выделением соединения, указанного в подзаголовке, которое очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 30%-70% этилацетата в изогексане. МС (ЭРИ) 455 [М+Н]+. 1НCDCl3 0.86-0.88 (6Н, d), 1.44-1.50 (3H, t), 2-2.1 (1H, m), 2.89-3 (2H, q), 3.39 (3H, s), 3.59-3.62 (2H, d), 4 (3H, s), 5.50 (2H, s), 7.2-7.34 (3H, m), 7.60-7.78 (1H, m).
б) 6-[(2-Этил-1Н-бензимидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(изобутил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (г), из продукта стадии (а) с выделением соединения, указанного в подзаголовке. МС (ЭРИ) 441 [М+Н] +. 1НДМСО 0.79-0.81 (6Н, d), 1.30-1.35 (3Н, t), 2-2.1 (1Н, m), 2.88-2.95 (2H, q), 3.25 (3Н, s), 3.58-3.61 (2H, d), 5.80 (2H, s), 7.2-7.23 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m).
в) (S)-6-[(2-Этил-1H-бензимидазол-1-ил)метил]-5-[4-гидроксиизоксазолидин-2-илкарбонил]-3-метил-1-(изобутил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион
Получали, используя методику, описанную в примере 3, стадия (д), из продукта стадии (б) с выделением соединения, указанного в заголовке, после очистки флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюцией 5%-ным метанолом в этилацетате с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат/изогексан. МС (ХИАД) 512 [М+Н] +. 1НДМСО 0.80-0.83 (6Н, m), 1.29-1.34 (3Н, t), 2-2.1 (1Н, m), 2.88-2.96 (2H, q), 3.20 (3Н, s), 3.55-3.71 (3Н, m), 3.81-3.91