ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
(51) 7 A61K31/4245, A61P9/04
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
Документ: В формате PDF
(14) Дата публикации: 2005.03.20
(21) Регистрационный номер заявки: 2003119177/15
(22) Дата подачи заявки: 2003.06.30
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.06.30
(45) Опубликовано: 2005.03.20
(56) Аналоги изобретения: Ф.К.Рахмантуллов и др. "Первые результаты клинического изучения таблетированной формы пооксодолола при наджелудочковых нарушениях ритма сердца" Тезисы докладов V Всероссийского съезда кардиологов, 1966, с.143. RU 2001109434 A1, 20.02.2002. RU 2165256 С2, 20.04.2001.
(72) Имя изобретателя: Глушков Р.Г. (RU); Южаков С.Д. (RU); Медведев О.С. (RU); Мареев В.Ю. (RU); Нарусов О.Ю. (RU); Ольбинская Л.И. (RU); Сизова Ж.М. (RU); Арутюнов Г.П. (RU); Рылова А.К. (RU)
(73) Имя патентообладателя: Федеральное государственное унитарное предприятие "Центр по химии лекарственных средств" (ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ) (RU); Государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГУ РКНПК МЗ РФ) (RU)
(98) Адрес для переписки: 119992, ГСП-2, Москва, ул. Зубовская, 7, ФГУП ЦХЛС-ВНИХФИ, генеральному директору Р.Г. Глушкову
(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лекарственного препарата для лечения хронической сердечной недостаточности, представляющего собой гидрохлорид 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)- феноксиметил/-1,2,4-оксадиазола. Препарат обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для лечения хронической сердечной недостаточности. 5 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области медицины и касается применения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/ 1,2,4-оксадиазола формулы I в качестве лекарственного средства при хронической сердечной недостаточности.
Ранее соединение I известно как биологически активное соединение, обладающее - и -адреноблокирующими свойствами (1), а также как лекарственное средство, оказывающее антигипертензивное, антиаритмическое, коронарорасширяющее, антиишемическое и антиглаукоматозное действие (2). Препарат на основе соединения I применяется в медицинской практике под названием проксодолол (3).
Наиболее близким фармакологическим аналогом заявляемого соединения по наличию - и -адреноблокирующего действия является лабеталол, который нашел применение в качестве антигипертензивного средства (4), но не при застойной сердечной недостаточности (5), а также карведилол, используемый в качестве антигипертензивного, антиангинального средства и препарата для лечения застойной сердечной недостаточности (6). Следует однако отметить отсутствие убедительных доказательств способности карведилола (в монотерапии) улучшать выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца (7).
Кроме того, в нашей стране карведилол используется редко, в первую очередь, из-за высокой стоимости.
Цель изобретения - новое средство, обладающее эффективностью при застойной сердечной недостаточности.
Поставленная цель достигается применением известного соединения гидрохлорида 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-оксипропокси)феноксиметил/1,2,4-оксадиазола в качестве лекарственного средства, применяемого при застойной сердечной недостаточности.
Изучение фармакологической активности соединения I (проксодолола) проводили в сравнении с его фармакологическим аналогом карведилолом.
У крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности в ответ на окклюзию левой нисходящей коронарной артерии внутрибрюшинное введение проксодолола в дозе 2 мг/кг 2 раза в день, начиная с первого дня после коронарной окклюзии и в течение 28 дней, приводило к уменьшению частоты летальных исходов (табл.1), объема и площади некроза миокарда-постинфарктного рубца (табл.2), а также индексов массы (гипертрофии миокарда) правого и левого желудочков (табл.3). Аналогичные результаты получены и при изучении карведилола. При этом не установлено существенных различий в действии проксодолола и карведилола по влиянию на указанные выше параметры.
Таблица 1
Влияние проксодола и кавердилола на смертность крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы Число прооперированных животных Число погибших животных
Ложнооперированные животные (без коронарной окклюзии) 13 0
Контроль (с коронарной окклюзией) 24 4
Проксодолол 19 1
Карведилол 14 0
Таблица 2
Влияние проксодопола и карведилола на размер некроза миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы Объем постинфарктого рубца соотношение в % площадей некротизированных сегментов и среза Площадь постинфарктного рубца (соотношение в % длин наружных поверхностей постинфаркных рубцов и окружностей срезов)
Контроль (n=14) 35,0±3,6 42,6±4,9
Проксодолол (n=13) 16,3±1,5* 19,6±2,1*
Карведилол (n=10) 16,6±3,7* 23,1±4,5*
*Р<0,001 по сравнению с контролем
Таблица 3
Влияние проксодолола и кавердилола на гипертрофию миокарда у крыс с ишемической моделью хронической сердечной недостаточности
Группы Индекс массы левого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного) Индекс массы правого желудочка (соотношение в % массы желудочка и тела животного)
Ложнооперированные животные (n=11) 2,082±0,068 0,6±0,734
Контроль (n=11) 2,424±0,0561 0,926±0,0851
Проксодолол (n=13) 2,204±0,07* 0,715±0,082*
Карведилол (n=10) 2.281±0,096* 0,655±0,059*
1Р<0,001 по сравнению с ложнооперированными животными
*Р<0,001 по сравнению с контролем
Данные о эффективности проксодолола на экспериментальной модели сердечной недостаточности явились основанием для проведения его клинического изучения у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Клиническое рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое изучение проксодолола (в виде таблеток по 10 мг) проведено на 90 больных с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса и фракцией выброса левого желудочка менее 40%.Больные в течение 1 нед после поступления были распределены в две группы наблюдения на основе рандомизации. Пациенты первой группы получали проксодолол, больные второй группы-плацебо. Средняя суточная доза препарата составляла 49,8±18,8 мг. Больные получали сопутствующую терапию, за исключение бета-адреноблокаторов и антагонистов ионов кальция, которые отменяли минимум за 1 нед. до включения больных в исследование. Длительность наблюдения составляла 12 нед.
Установлено, что лечение проксодололом приводило к улучшению клинического состояния больных, что выражалось в уменьшении функционального класса хронической сердечной недостаточности, увеличении дистанции, проходимой больными, а также улучшении качества жизни (уменьшении среднего балла" Миннесотского опросника качества жизни")(Табл.4). Кроме того, под влиянием проксодолола отмечали достоверное увеличение фракции выброса левого желудочка, а также снижение системного артериального давления и тенденцию к снижению частоты сердечных сокращений (табл.4). В группе больных, получавших плацебо, указанные выше параметры существенно не изменялись, за исключением снижения диастолического артериального давления в конце исследования (табл.5).
За весь период наблюдения в обеих группах не было выявлено каких-либо изменений при мониторировании биохимических параметров крови, общего анализа мочи и крови. Среди побочных эффектов проксодолола отмечали брадикардию (5 больных), артериальную гипотензию (2 больных), возникновение выраженной слабости (4 больных) и сильной головной боли (1 больной).
Таблица 4
Влияние проксодолола на основные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр Исходный уровень(n=45) Через 4 нед после начала лечения (n=43) Через 12 нед после начала лечения (n=43)
Функциональный класс 2,38±0,5 2,05±0,4
6-минутный тест ходьбы, м 315,2±61,4 343,3±69,4 358±73*
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл 197,4±45,3 192±50,9
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл 132,3±62,2 121,6±58,6
Фракция выброса левого желудочка, % 32,8±4,3 37,12±5,4*
Качество жизни, баллы 41,3±18,9 35,93±21* 32,9±21,8*
Частота сердечных сокращений, уд/мин 77,5±12,7 72,3±13,6 70,2±12,8
Системное артериальное давление(мм рт.ст): систолическое диастолическое 131,5±13,5
83,2±8,0 123,5±14,6*
76,5±10,2* 122,4±17,1*
75,4±9*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем
Таблица 5
Влияние плацебо на ocновные параметры у больных с хронической сердечной недостаточностью
Параметр Исходный уровень (n=45) Через 4 нед после начала лечения (n=42) Через 12 нед после начала лечения (n=40)
Функциональный класс 2,26±0,4 2,22±0,36
6-минутный тест ходьбы, м 323,8±48,6 326,1±63,7 322,6±57
Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл 201,7±89,8 192,6±73,6
Конечно-систолический объем левого желудочка, мл 139,4±81 127,5±75,9
Фракция выброса левого желудочка, % 33,1±7,9 34,9±7,4
Качество жизни, баллы 32,2±17,6 37,2±27,6 27,8±21,7
Частота сердечных сокращений, уд/мин 75,8±12,5 74,7±10,9 72,1±11,2
Системное артериальное давление (мм рт.ст.): систолическое диастолическое 133,6±16,7
83,5±10,6 131,6±12,0
82,5±8,1 132,1±9,2
79,3±6,3*
*Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем
Таким образом, заявляемый препарат у больных с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью вызывает снижение функционального класса сердечной недостаточности, увеличение фракции выброса левого желудочка и переносимости нагрузки, а также улучшение качества жизни при хорошей переносимости. Впервые препарат с указанными свойствами выявлен в ряду производных 5-феноксиметилоксадиазола.
Создание предлагаемого препарата позволяет расширить арсенал эффективных и безопасных отечественных средств для лечения хронической сердечной недостаточности.
Литература
1. Патент РФ N 1132505, класс С 07 D 271/06, А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.
2. Патент РФ N 1827067, класс А 61 К 31/41, опубликован 1994 г.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, "Новая Волна", 2000, т.1, с.262.
4. Levy G.P, Richards D.A. - Labetalol-Pharmacology of Antihypertensive Drugs., 325-347, Raven Press, New York, 1980.
5. Drug information for the Health Care Professional, 605, Micromedex, 20-th edition, 2000.
6. Энциклопедия лекарств, 2002, 9-е издание, с.405.
7. Преображенский Д.В,. Б.А.Сидоренко - Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Кардиология, 2001, N 5, с.65-73.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственный препарат для лечения хронической сердечной недостаточности, представляющий собой гидрохлорид 3-метил-5-/2-(3-трет.бутиламино-2-окси-пропокси)феноксиметил/-1,2,4-оксадиазола формулы
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
