ПОЛИПЕПТИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
(51) 7 C07D487/14, A61K31/395
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 26.07.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 2001.04.20
(21) Регистрационный номер заявки: 97107338/04
(22) Дата подачи заявки: 1995.09.29
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1995.09.29
(31) Номер конвенционной заявки: 9420425.2
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1994.10.07
(33) Страна приоритета: GB
(31) Номер конвенционной заявки: 9508745.8
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1995.04.28
(33) Страна приоритета: GB
(43) Дата публикации заявки: 1999.06.10
(45) Опубликовано: 2001.04.20
(56) Аналоги изобретения: EP 509795 A3, 21.10.1992. SU, 1574603 A1, 30.06.1990. EP, 349049 A3, 03.01.1990.
(71) Имя заявителя: ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(72) Имя изобретателя: Хиденори ОКИ (JP); Масаки ТОМИСИМА (JP); Акира ЯМАДА (JP); Хизаси ТАКАЗУГИ (JP)
(73) Имя патентообладателя: ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(74) Патентный поверенный: Лебедева Наталья Георгиевна
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 1997.05.07
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: JP 95/01983 (29.09.1995)
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 96/11210 (18.04.1996)
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Большая Спасская 25, стр.3, ООО "Городисский и Партнеры", Лебедевой Н.Г.
(54) ПОЛИПЕПТИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Изобретение относится к полипептидному соединению общей формулы I, где R1 обозначает низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей; низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают противомикробной активностью (в частности, противогрибковой активностью) и активностью, ингибирующей действие -1,3-глюкансинтазы. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения могут быть использованы для предупреждения и/или терапевтического лечения инфекционных заболеваний, включая инфекцию, вызываемую Pneumocystis carinii (например, пневмонию, вызываемую Pneumocystis carinii), у человека или животных. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новому полипептидному соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства.
В патенте США N 5376634 раскрывается полипептидное соединение и его фармацевтически приемлемая соль, которые обладают противомикробной активностью (в частности, противогрибковой активностью).
Настоящее изобретение относится к новому полипептидному соединению и его фармацевтически приемлемой соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому полипептидному соединению и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают противомикробной активностью (в частности, противогрибковой активностью, направленной против таких грибков, как Aspergillus, Cryptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia, Fusarium и т.п.), активностью, ингибирующей -1,3-глюкансинтазу, и которые, как предполагается, могут быть использованы для профилактики и/или терапевтического лечения инфекций, вызываемых Pneumocysitis carinii (например, пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii), у человека или животных; и кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанного соединения, к фармацевтической композиции, содержащей это соединение, и к способу предупреждения и/или терапевтического лечения инфекционных заболеваний, включая инфекции Pneumocystis carinii (например, пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii), у человека или животных. Целевое полипептидное соединение, используемое в настоящем изобретении является новым и может быть представлено следующей общей формулой (I)
где R1 - обозначает низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома серы, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 2 или более атомов азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ар(низший)алкеноил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
нафтил(низший)алкеноил, который может иметь один или несколько высших алкокси;
низший алкиноил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
(C2-C6)алканоил, замещенный нафтилом, имеющим высший алкокси;
ар(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, имеющим один или несколько подходящих заместителей, где ар(C2-C6)алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, где указанный ароил может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклил(высший)алкокси, где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(высший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкенил(низший)алкокси;
ароил, замещенный 2 низшими алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкил;
ароил, замещенный арилом, имеющим высший алкил;
арилокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ар(низший)алкокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ариламино(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей;
низший алканоил, замещенный пиразолилом, который имеет низший алкил и арил, имеющий высший алкокси;
низший алкокси(высший)алканоил, где высший алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилокси, где гетероциклилокси может иметь один или несколько подходящих заместителей;
ароил, замещенный цикло(низшим)алкилом, имеющим низший алкил;
индолилкарбонил, имеющий высший алкил;
нафтоил, имеющий низший алкил;
нафтоил, имеющий высший алкил;
нафтоил, имеющий низший алкокси(высший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси(высший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, который имеет арил, содержащий низший алкокси;
ароил, замещенный арилом, который имеет арил, содержащий низший алкокси(низший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилокси(высший)алкокси;
ароил, замещенный, арилом, имеющим арилокси(низший)алкокси;
ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилкарбонил(высший)алкокси;
низший алканоил, замещенный оксазолилом, который имеет арил, содержащий высший алкокси;
низший алканоил, замещенный фурилом, который имеет арил, замещенный арилом, содержащим низший алкокси;
низший алканоил, замещенный триазолилом, который имеет оксо и арил, содержащий высший алкил;
высший алканоил, имеющий гидрокси;
высший алканоил, имеющий ар(низший)алкил и гидрокси;
3-метил-тридеценоил; или
(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, содержащим высший алкокси, где (C2-C6)алканоил может иметь амино или защищенную амино.
Новое полипептидное соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены способом, проиллюстрированным в реакционной схеме (Способ 1), представленной в конце описания, либо они могут быть получены с помощью реакции элиминирования аминозащитной группы в R1, где R1 определен выше.
Подходящими фармацевтически приемлемыми солями целевого полипептидного соединения (I) являются обычные нетоксичные соли, которые могут представлять собой соль с основанием или кислотную соль присоединения, такую как соль с неорганическим основанием, например соль щелочного металла (например, натриевая соль, калиевая соль и т. п. ), соль щелочно-земельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль и т.п.); соль аммония; соль с органическим основанием, например соль органического амина (например, триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, этаноламиновая соль, триэтаноламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензил-этилендиаминовая соль и т.п.); соль присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.); соль присоединения органической карбоновой сульфоновой кислоты (например, формат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т. п. ); соль с основной или кислотной аминокислотой (например, такой как аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.).
Ниже приводится подробное объяснение и подходящие иллюстративные примеры различных определений, имеющихся в настоящем описании и входящих в объем настоящего изобретения.
Если это не оговорено особо, то термин "низший" относится к группе, имеющей 1-6 атомов углерода.
Если это не оговорено особо, то термин "высший" относится к группе, имеющей 7-20 атомов углерода.
При указании числа "один или более" подходящим примером может служить число 1-6, а предпочтительно 1-3.
Подходящим примером "низшего алканоила" может служить прямой или разветвленный низший алканоил, такой как формил, ацетил, 2-метилацетил, 2,2-диметилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, 2,2-диметилпропионил, гексаноил, и т.п.
Примером "подходящего заместителя (подходящих заместителей)" в таких группах, как "низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота,
которая может иметь один или несколько подходящих заместителей", "низший алканоил, замещенный 1,2,3,4- тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" и т.п., может служить низший алкокси, упомянутый ниже; высший алкокси, упомянутый ниже; низший алкил, упомянутый ниже; высший алкил, упомянутый ниже; высший алкокси(низший)алкил; низший алкоксикарбонил; оксо; арил, который может иметь один или несколько низших алкокси; арил, который может иметь один или несколько высших алкокси; арил, который может иметь один или несколько низших алкилов; арил, который может иметь один или несколько высших алкилов; арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько низших алкокси; арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько высших алкокси; арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько низших алкилов; арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько высших алкилов; ароил, который может иметь один или несколько низших алкокси; ароил, который может иметь один или несколько высших алкокси;
ароил, который может иметь один или несколько низших алкилов; ароил, который может иметь один или несколько высших алкилов; гетероциклическая группа, которая может иметь один или несколько низших алкокси; гетероциклическая группа, которая может иметь один или несколько высших алкокси; арил, имеющий гетероциклил(высший)алкокси; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, содержащий высший алкокси; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, содержащий низший алкокси(высший)алкокси; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, содержащий низший алкокси; низший алкокси(низший)алкил, галоген(низший)алкокси; низший алкенилокси; галоген(высший)алкокси; низший алкокси(высший)алкокси; арил, который может иметь один или несколько низших алкокси(низший)алкокси; гетероциклическая группа; арил, который может иметь один или несколько низших алкокси(высший)алкокси; арил, который может иметь один или несколько высших алкенилокси; цикло(низший)алкил, который может иметь арил; арил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь низший алкил и оксо; цикло(низший)алкил, который может иметь один или несколько низших алкилов; арил, который может иметь цикло(низший)алкил; арил, который может иметь гетероциклическую группу; и т.п.
Подходящим примером "низшего алкокси" может служить прямой или разветвленный низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, нео-пентилокси, гексилокси, изогексилокси, и т.п.; при этом предпочтительными могут быть метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и изогексилокси.
Подходящим примером "высшего алкокси" может служить прямой или разветвленный высший алкокси, такой как гептилокси, октилокси, 3,5-диметилоктилокси, 3,7-диметилоктилокси, нонилокси, децилокси, ундецилокси, додецилокси, тридецилокси, тетрадецилокси, гексадецилокси, гептадецилокси, октадецилокси, нонадецилокси, икозилокси и т.п., при этом предпочтительными могут быть (C7-C14)алкокси, а более предпочтительными гептилокси и октилокси.
Подходящим примером "низшего алкила" может служить прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, нео-пентил, гексил, изогексил и т.п., при этом предпочтительными могут быть метил, пентил, гексил и изогексил.
Подходящим примером "высшего алкила" может служить прямой или разветвленный алкил, имеющий 7-20 атомов углерода, такой как гептил, октил, 3,5-диметилоктил, 3,7-диметилоктил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и т.п., при этом предпочтительным высшим алкилом может быть (C7-C14)алкил, а более предпочтительным высшим алкилом может быть гептил, октил, нонил и децил.
Подходящим примером "арила" или радикала "ар" может служить фенил, который может иметь низший алкил (например, фенил, мезитил, толил и т.п.), нафтил, антрил и т.п., при этом предпочтительными могут быть фенил и нафтил.
Подходящим примером "ароила" может служить бензоил, толуолил, нафтоил, антрилкарбонил и т.п., при этом предпочтительными являются бензоил и нафтоил.
Подходящим примером "гетероциклической группы" и "гетероциклической" части может служить:
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т. п. ), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.п.), и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил; 1,3,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил и т.п.) и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.п.) и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.п.
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил, дегидродитионил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил и т. п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, такая как фурил и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например тетрагидрофуран, тетрагидропиран и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например бензоксатиинил и т.п., и т.п.
Подходящим примером "галогена" может служить фтор, хлор, бром и йод.
Подходящим примером "низшего алкенилокси" может служить винилокси, 1- (или 2-) пропенилокси, 1- (или 2-, или 3-) бутенилокси, 1- (или 2-, или 3-, или 4-) пентенилокси, 1-(или 2-, или 3-, или 4-, или 5-) гексенилокси и т.п. , при этом предпочтительным может быть (С2-С6)алкенилокси, а наиболее предпочтительным 5-гексенилокси.
Подходящим примером "высшего алкенилокси" может служить (С7-С20)алкенилокси, при этом предпочтительным может быть 6-гептенилокси и 7-октенилокси.
Подходящим примером "цикло(низший)алкила" может служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., при этом предпочтительным может быть цикло(С4-С6)алкил, а наиболее предпочтительным может быть циклогексил.
Подходящим примером "высшего алканоила" может служить гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, удеканоил, лауроил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, икозаноил и т.п., при этом предпочтительным может быть (С7-С20)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть гексадеканоил.
Подходящим примером "ар(низший)алкила" может служить бензил, фенетил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, нафтилметил, нафтилэтил, нафтилпропил, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил и т.п., при этом предпочтительным может быть фенил(C1-C4)алкил, а наиболее предпочтительным может быть бензил.
Подходящим примером "защищенной амино" может служить низший или высший алкоксикарбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, т-бутоксикарбониламино, т-пентилоксикарбониламино, гептилоксикарбониламино и т.п.), ар(низший)алкоксикарбониламино [например, фенил(низший)алкоксикарбониламино (например, бензилоксикарбониламино и др.) и т. п. ] , аминогруппа, замещенная стандартной защитной группой, такой как ар(низший)алкил, который может иметь подходящего(их) заместителя(ей) (например, бензил, тритил и т.п.) и т.п., при этом предпочтительной аминогруппой может быть фенил(низший)алкоксикарбониламино, а наиболее предпочтительной может быть бензилоксикарбониламино.
Подходящим примером "низшего алканоила", указанного в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько заместителей" могут быть примеры, упомянутые выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а более предпочтительным формил.
Подходящим примером "ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группы, содержащей по крайней мере один атом азота" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" может служить пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил (например, 4H-1,2,4-триазинил, 1H-1,2,3-триазинил и т. п.), тетразинил (например, 1,2,4,5-тетразинил, 1,2,3,4-тетразинил и т. п.) и т.п., при этом предпочтительной может быть ненасыщенная 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-3 атома азота, а наиболее предпочтительной пиридил и пиридазинил.
Примером "подходящих заместителей, упомянутых в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной 6-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть высший алкокси; высший алкокси(низший)алкил; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, имеющий высший алкокси; арил, который может иметь один или более высших алкокси; арил, замещенный арилом, который может иметь низший алкокси; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, содержащий низший алкокси(высший)алкокси; и гетероциклическая группа, которая может иметь арил, имеющий низший алкокси; более предпочтительными могут быть (C7-C14)алкокси(C7-C14)алкокси, (C1-C4)алкил; 3-8-членная насыщенная гетеромоноциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота, которая может иметь фенил, имеющий 1-3 (C7-C14)алкокси; фенил, который может иметь 1-3 (C7-C14)алкокси; фенил, замещенный фенилом, который может иметь 1-3 (C3-C6)алкокси; 3-8-членная насыщенная гетеромоноциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота, которая может иметь фенил, имеющий (C1-C4)алкокси(C1-C14)алкокси; и 3-8-членная насыщенная гетеромоноциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота, которая может иметь фенил, содержащий 1-3 (C3-C6)алкокси, и наиболее предпочтительными могут быть октилокси, октилоксиметил, пиперазинил, который имеет фенил, содержащий гептилокси или октилокси; фенил, имеющий гептилокси; фенил, замещенный фенилом, имеющим бутокси; пиперазинил, который содержит фенил, имеющий метоксиоктилокси; и пиперазинил, который содержит фенил, имеющий гексилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила" в группе, обозначенной термином "низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут быть примеры, упомянутые выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (С1-С4)алканоил, а более предпочтительным может быть формил.
Примером "подходящих заместителей" в группе, обозначенной термином "низший алканоил, замещенный 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил, высший алкил и низший алкоксикарбонил; более предпочтительными могут быть (C7-C14)алкокси и (C1-C4)алкоксикарбонил, а наиболее предпочтительными могут быть октилокси и трет-бутоксикарбонил.
Подходящим примером "низшего алканоила", обозначенного термином "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, упомянутые выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а более предпочтительным формил.
Подходящим примером "ненасыщенной конденсированной гетероциклической группы, содержащей по крайней мере один атом кислорода" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая один или несколько атомов кислорода, и необязательно, другой гетероатом (гетероатомы), кроме атома кислорода, при этом предпочтительными могут быть ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 атомов кислорода; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-2 атома серы; и ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-3 атома кислорода и 1-3 атома азота; более предпочтительными могут быть бензо[b] фуранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, дигидрооксатиинил, феноксатиинил и т.п.; а наиболее предпочтительными могут быть бензо[b]фуранил, хроменил и бензоксазолил.
Примером "подходящих заместителей" в группе, обозначенной термином "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один атом кислорода, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил, высший алкил, оксо, арил, который может иметь один или несколько низших алкокси, гетероциклическая группа, которая может иметь один или несколько высших алкокси, и арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько низших алкилов; более предпочтительными могут быть (C7-C14)алкокси, (C7-C14)алкил, (C7-C14)алкил, оксо, фенил, который может иметь 1-3 (C3-C6)алкокси, ненасыщенная 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая по крайней мере один атом азота, которая может иметь 1-3 (C7-C14)алкокси, и фенил, замещенный фенилом, который может иметь 1-3 (C3-C6)алкилов; а наиболее предпочтительными могут быть октилокси, метил, нонил, оксо, фенил, имеющий гексилокси, пиридил, имеющий октилокси, и фенил, замещенный фенилом, имеющим гексил.
Подходящим примером "низшего алканоила" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома серы, которая может иметь один или несколько заместителей" могут служить примеры, упомянутые выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а более предпочтительным формил.
Подходящим примером "ненасыщенной конденсированной гетероциклической группы, содержащей 1-3 атома серы" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома серы, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" может служить ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая только 1-3 атома серы, предпочтительно такая, как бензотиенил и бензодитиинил, а наиболее предпочтительно бензотиенил.
Подходящим примером "подходящих заместителей" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 1-3 атома серы, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, упомянутые выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил и высший алкил, более предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным октилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 2 или более атомов азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, упомянутые выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а наиболее предпочтительным формил.
Подходящим примером "ненасыщенной конденсированной гетероциклической группы, содержащей 2 или более атомов азота" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 2 или более атомов азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" может служить 1H-индазолил, пуринил, фталазинил, бензоимидазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолил, циннолинил, петеридинил и т.п., при этом наиболее предпочтительным является бензоимидазолил.
Подходящим примером "подходящих заместителей" в термине "низший алканоил, замещенный ненасыщенной конденсированной гетероциклической группой, содержащей 2 или более атомов азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, упомянутые выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил, высший алкил, арил, который может иметь один или несколько низших алкокси, и арил, который может иметь один или несколько высших алкокси; более предпочтительными могут быть (C7-C14)алкил и фенил, который может иметь 1-3 (C1-C6)алкокси; а наиболее предпочтительными могут быть нонил и фенил, который может иметь гексилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила" в термине "низший алканоил, замещенный насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, указанные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (С1-С4)алканоил, а более предпочтительным может быть формил.
Подходящим примером "насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группы, содержащей по крайней мере один атом азота" в термине "низший алканоил, замещенный насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, пиразолидинил, морфолинил, тиоморфолинил и т.п., при этом предпочтительными могут быть пиперидил и пиперазинил.
Примером "подходящих заместителей" в термине "низший алканоил, замещенный насыщенной 3-8-членной гетеромоноциклической группой, содержащей по крайней мере один атом азота, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить низший алкокси, высший алкокси, высший алкокси(низший)алкил, низший алкил, высший алкил, оксо, арил, который может иметь один или несколько низших алкокси; арил, который может иметь один или несколько высших алкокси; арил, который может иметь один или несколько низших алкилов, арил, который может иметь один или несколько высших алкилов; ароил, который может иметь один или несколько низших алкокси; ароил, который может иметь один или несколько высших алкокси; ароил, который может иметь один или несколько низших алкилов; ароил, который может иметь один или несколько высших алкилов, и т. п., при этом предпочтительными могут быть арил, который может иметь один или несколько низших алкокси; арил, который может иметь один или несколько высших алкокси; ароил, который может иметь один или несколько низших алкокси; ароил, который может иметь один или несколько высших алкокси; более предпочтительными могут быть арил, который может иметь 1-3 высших алкокси, и ароил, который может иметь 1-3 высших алкокси; еще более предпочтительными могут быть фенил, который может иметь 1-3 (С7-С14)алкокси и нафтоил, который может иметь 1-3 (С7-С14)алкокси; а наиболее предпочтительными могут быть фенил, который может иметь октилокси, и нафтоил, который может иметь гептилокси.
Подходящим примером "ар(низший)алкеноила" в термине "ар(низший)алкеноил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить фенил(низший)алкеноил (например, 3-фенилакрилоил, (2-, или 3-, или 4-) фенил-(2- или 3-) бутеноил, 3-фенилметакрилоил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-) фенил-(2-, или 3-, или 4-)пентаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) фенил-(2-, или 3-, или 4-, или 5-) -гексаноил и т.п. ), нафтил(низший)алкеноил (например, 3-нафтилакрилоил, (2-, или 3-, или 4-) нафтил- (2- или 3-) бутеноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-) нафтил-(2-, или 3-, или 4- ) пентаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) нафтил- (2-, или 3-, или 4-, или 5-) гексаноил, и т.п.) и т.п., при этом предпочтительными могут быть 3-фенилакрилоил и 3-метил-3-фенилакрилоил.
Примером "подходящих заместителей" в термине "ар(низший)алкеноил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, низший алкил, высший алкил, низший алкокси(низший) алкил, галоген(низший) алкокси, низший алкенилокси, галоген(высший) алкокси, и низший алкокси(высший) алкокси, более предпочтительными могут быть (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил, (С7-С17)алкил, (С1-С4)алкокси(С3-С6)алкил, галоген(С3-С6)алкокси, (С3-С6)алкенилокси,
галоген(С7-С14)алкокси и (С1-С4)алкокси(С7-С14)алкокси, а наиболее предпочтительными могут быть пентилокси, гептил, пентил, метоксигексил, фторгексилокси, изогексилокси, 5-гексенилокси, галогенгептилокси, метоксигептилокси, метоксиоктилокси и бутилокси.
Подходящим примером "нафтил(низший) алкеноила" в термине "нафтил(низший) алкеноил, который может иметь один или несколько высших алкокси" могут служить 3-нафтилакрилоил, (2-, или 3-, или 4-) нафтил-(2- или 3-) бутеноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-) нафтил- (2-, или 3-, или 4-)пентаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) нафтил- (2-, или 3-, или 4-, или 5-) гексаноил и т. п., при этом предпочтительным может быть 3-нафтилакрилоил.
Подходящим примером "низшего алкиноила" в термине "низший алкиноил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить 2-пропиноил, (2- или 3-)бутиноил, (2-, или 3-, или 4-) пентиноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексеноил и т.п., при этом предпочтительным может быть 2-пропиноил.
Примером "подходящих заместителей" в термине "низший алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть арил, который может иметь один или несколько низших алкокси; арил, который может иметь один или несколько высших алкокси; арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько низших алкилов; и арил, замещенный арилом, который может иметь один или несколько высших алкилов; более предпочтительными могут быть арил, замещенный арилом, который может иметь 1-3 низших алкилов; и арил, который может иметь 1-3 высших алкокси; еще более предпочтительными могут быть фенил, замещенный фенилом, который может иметь 1-3 (С1-С6)алкилов, и фенил, который может иметь 1-3 (С7-С14)алкокси; а наиболее предпочтительными могут быть фенил, замещенный фенилом, который может иметь пентил, и нафтил, который может иметь гептилокси.
Подходящим примером "ар(С2-С6)алканоила" в термине "ар(С2-С6)алканоил, замещенный арилом, имеющим один или несколько подходящих заместителей, где ар(С2-С6)алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить, фенил(С2-С6)алканоил (например, фенилацетил, (2- или 3-) фенилпропаноил, (2-, или 3-, или 4-) фенилбутаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-) фенилпентаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-)-фенилгексаноил и т. п. ), нафтил (С2-С6)алканоил (например, нафтилацетил, (2- или 3-) нафтилпропаноил, (2-, или 3-, или 4-) нафтилбутаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-) нафтилпентаноил, (2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) нафтилгексаноил и т.п. ) и т. п., при этом предпочтительными могут быть 2-фенилацетил и 3-фенилпропаноил.
Примером "подходящих заместителей" в термине "ар(С2-С6)алканоил, замещенный арилом, имеющим один или несколько подходящих заместителей, где ар(С2-С6)алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить низший алкокси; высший алкокси; низший алкил; высший алкил, высший алкокси(низший)алкил; оксо; арил, имеющий один или несколько низших алкокси; арил, имеющий один или несколько высших алкокси; арил, имеющий один или несколько низших алкилов; арил, имеющий один или несколько высших алкилов; арил, замещенный арилом, имеющим один или несколько низших алкокси; арил, замещенный арилом, имеющим один или несколько высших алкокси; арил, замещенный арилом, имеющим один или несколько низших алкилов; арил, замещенный арилом, имеющим один или несколько высших алкилов; арил, имеющий один или несколько низших алкокси(низший)алкокси и т.п., при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил, высший алкил, и фенил, имеющий 1-3 низших алкокси(низший)алкокси; более предпочтительными могут быть (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил, (С7-С14)алкил и фенил, имеющий (С1-С4)алкокси (С3-С6)алкокси; а наиболее предпочтительными могут быть пентилокси, пентил, гептил и фенил, имеющий метоксипентилокси.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "где ар(С2-С6)алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить гидрокси, оксо, амино и нижеупомянутые "защищенные амино".
Подходящим примером "(С2-С6)алканоила", упомянутого в термине "(С2-С6)алканоил, замещенный нафтилом, имеющим высший алкокси" могут служить ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и т.п., при этом предпочтительным может быть пропаноил.
Подходящим примером "высшего алкокси", упомянутого в выражении "(С2-С6)алканоил, замещенный нафтилом, имеющим высший алкокси" могут служить примеры, указанные выше для "высших алкокси", при этом предпочтительным примером может служить (С7-С14)алкокси, а наиболее предпочтительным - гептилокси.
Подходящим примером "ароила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, где указанный ароил может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить бензоил, толуоил, нафтоил и т.п., при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "гетероциклической группы", упомянутой в выражении "ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей" может служить ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например, такая как пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3- триазолил и т.п.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.п. ) и т. п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.) и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.п.), дигидротиазинил и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например фурил и т.п.;
насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например тетрагидрофуран, тетрагидропиран и т.п.;
ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.п.;
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и 1-2 атома серы, например бензоксатиинил и т.п., и т.п.;
при этом предпочтительными могут быть насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота; ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота;
ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота; и
ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома серы и 1-3 атома азота;
а наиболее предпочтительными могут быть пиперазинил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиперидил, оксазолил и пиримидил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей, где указанный ароил может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей", при этом предпочтительными могут быть арил, который может иметь 1-3 высших алкокси; арил, который может иметь 1-3 низших алкокси, высших алкилов, гетероциклических групп; арил, который может иметь 1-3 низших алкокси(высший)алкокси; арил, который может иметь высший алкенилокси; гетероциклическая группа, которая может иметь арил, содержащий низший алкокси; цикло(низший)алкил, который может иметь арил; арил, который может иметь 1-3 низших алкилов; арил, который может иметь цикло(низший)алкил; арил, который может иметь высший алкенилокси; арил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь низший алкил и оксо; цикло(низший)алкил, который может иметь низший алкил; арил, замещенный арилом, который может иметь 1-3 низших алкокси; и арил, который может иметь гетероциклическую группу; более предпочтительными примерами могут служить фенил, который может иметь 1-3 (C7-C14)алкокси; фенил, который может иметь 1-3 (C3-C6)алкокси, (C7-C14)алкил, насыщенную 3-8-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; фенил, который может иметь 1-3 (C1-C4)алкокси(C7-C14)алкокси; фенил, который может иметь (C7-C14)алкенилокси; насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, замещенная фенилом, имеющим (C3-C6)алкокси; цикло(C3-C6)алкил, который может иметь фенил; фенил, который может иметь 1-3 (C3-C6)алкила; фенил, который может иметь цикло(C3-C6)алкил; фенил, который может иметь (C7-C14)алкенилокси; фенил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь (C3-C6)алкил и оксо; цикло(C3-C6)алкил, который может иметь (C3-C6) алкил; фенил, замещенный фенилом, который может иметь 1-3 (C1-C4)алкокси; и фенил, который может иметь 3-8-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; а наиболее предпочтительными могут быть фенил, имеющий октилокси; фенил, имеющий пентилокси; фенил, имеющий гексилокси; гептил, пиперидил; фенил, имеющий изогексилокси; фенил, имеющий гептилокси; фенил, имеющий метоксигептилокси; фенил, имеющий метоксиоктилокси; фенил, имеющий 6-гептенилокси; пиперидил замещенный фенилом, имеющим гексилокси; циклогексил, имеющий фенил; фенил, имеющий гексил; фенил, имеющий циклогексил; фенил, имеющий 7-октенилокси; фенил, замещенный триазолилом, имеющий низший алкил и оксо; циклогексил, имеющий пентил; фенил, имеющий метоксиоктилокси; нонил, фенил, замещенный фенилом, имеющим пропокси, и фенил, имеющий пиперидин.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "где ароил может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить галоген, при этом предпочтительными могут быть фтор и хлор.
Подходящим примером "ароила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклил(высший)алкокси, где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить бензоил, толуоил, нафтоил, антрилкарбонил и т.п.; при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "гетероциклического" радикала ("гетероциклила"), упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклил(высший)алкокси, где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "гетероциклической группы", упомянутой в выражении "ароил, замещенный гетероциклической группой, которая может иметь один или несколько подходящих заместителей"; при этом предпочтительными могут быть ненасыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, и насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота; а наиболее предпочтительными могут быть триазолил, тетразолил и морфолинил.
Подходящим примером группы "(высший)алкокси", упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклил(высший)алкокси, где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкокси", при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным октилокси.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклил(высший)алкокси, где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "где гетероциклическая группа может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить низший алкил, а предпочтительно метил.
Подходящим примером "ароила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(высший)алкокси", может служить бензоил, толуоил, нафтоил, антрилкарбонил и т.п., при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим алкокси(высший)алкокси" могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "низшего алкокси(высший)алкокси" в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим алкокси(высший)алкокси" могут служить метоксигептилокси, метоксиоктилокси, метоксинонилокси, метоксидецилокси, этоксигептилокси, этоксиоктилокси, этоксинонилокси, этоксидецилокси, этоксиундецилокси, пропоксиундецилокси, бутоксидодецилокси, пентилокситридецилокси, гексилокситетрадецилокси, пропоксигептилокси, пропоксиоктилокси, пропоксинонилокси, бутоксидецилокси или т. п., при этом предпочтительным может быть (C1-C6)алкилокси (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть метоксиоктилокси.
Подходящим примером "ароила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкенил(низший)алкокси" могут служить бензоил, толуоил, нафтоил, антрилкарбонил и т.п., при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "арила", упоминаемого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкенил(низший)алкокси", могут служить примеры, указанные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "низшего алкенил(низший)алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший, алкенил(низший)алкокси" могут служить винилметокси, винилэтокси, винилпропокси, винилбутокси, винилпентилокси, винилгексилокси, 1- (или 2-) пропенилметокси, 1- (или 2-) пропенилэтокси, 1- (или 2-) пропенилпропокси, 1- (или 2-) пропенилбутокси, 1- (или 2-) пропенилпентилокси, 1- (или 2-) пропенилгексилокси, 1- (или 2-, или 3-) бутенилбутокси, 1-(или 2-, или 3-) бутенилгексилокси, 1- (или 2-, или 3-, или 4-) пентенилпентилокси, 1- (или 2-, или 3-, или 4-) пентенилгексилокси, 1- (или 2-, или 3-, или 4-, или 5-) гексенилбутокси, 1- (или 2-, или 3-, или 4-, или 5-) гексенилгексилокси или т.п.; при этом предпочтительным может быть (C2-C6)алкенил(C1-C6)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть винилгексилокси.
Подходящим примером "ароила, замещенного 2 низшими алкокси" могут служить бензоил, замещенный 2 низшими алкокси, и нафтоил, замещенный 2 низшими алкокси; при этом предпочтительным может быть бензоил, замещенный 2 (C1-C6)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть бензоил, замещенный 2 пентилокси.
Подходящим примером "ароила, замещенного арилом, имеющим низший алкил" могут служить бензоил, замещенный фенилом, имеющим низший алкил; бензоил, замещенный нафтилом, имеющим низший алкил; нафтоил, замещенный фенилом, имеющим низший алкил; нафтоил, замещенный нафтилом, имеющим низший алкил, и т. п. ; при этом предпочтительным может быть бензоил, замещенный фенилом, имеющим (C1-C6)алкил; а наиболее предпочтительными могут быть бензоил, замещенный фенилом, имеющим гексил; и бензоил, замещенный фенилом, имеющим пентил.
Подходящим примером "ароила, замещенного арилом, имеющим низший алкил" могут служить бензоил, замещенный фенилом, имеющим высший алкил; бензоил, замещенный нафтилом, имеющим высший алкил; нафтоил, замещенный фенилом, имеющим высший алкил; нафтоил, замещенный нафтилом, имеющим высший алкил, и т. п. ; при этом предпочтительным может быть бензоил, замещенный фенилом, имеющим (C7-C14)алкил; а наиболее предпочтительным может быть бензоил, замещенный фенилом, имеющим гептил.
Подходящим примером "арилокси"-части, упомянутой в выражении "арилокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить фенокси, мезитилокси, толилокси, нафтилокси, антрилокси и т.п.; при этом предпочтительным может быть фенокси.
Подходящим примером "низшей алканоильной" части, упомянутой в выражении "арилокси (низший) алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительными могут быть формил, ацетил, 2,2-диметилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил и гексаноил; более предпочтительными могут быть (C1-C6)алканоил; а наиболее предпочтительными могут быть формил, ацетил, пропионил и 2,2-диметилацетил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "арилокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько заместителей", могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей"; при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а более предпочтительным октилокси.
Подходящим примером "ар(низший)алкокси"-части, упомянутой в выражении "ар(низший)алкокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить фенил(низший)алкокси (например, фенилметокси, (1- или 2-) фенилэтокси, фенилпропокси, 2-фенил-1-метилпропокси, 3-фенил-2,2-диметилпропокси, (1-, или 2-, или 3-, или 4-) фенилбутокси, (1-, или 2-, или 3-, или 4-, или 5-) фенилпентилокси, (1-, или 2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) фенилгексилокси и т.п., нафтил (низший) алкокси (например, нафтилметокси, (1- или 2-) нафтилэтокси, 1-нафтилпропокси, 2-нафтил-1-метил-пропокси, 3-нафтил-2,2-диметилпропокси, (1- или 2- или 3- или 4-) нафтилбутокси, (1-, или 2-, или 3-, или 4-, или 5-) нафтилпентилокси, (1-, или 2-, или 3-, или 4-, или 5-, или 6-) нафтилгексилокси и т.п.) и т.п. ; при этом предпочтительным может быть нафтил (C1-C4)алкокси, а более предпочтительным нафтилметокси.
Подходящим примером группы "(низший)алканоил", упомянутой в выражении "ар(низший)алкокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а более предпочтительным может быть формил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "ар(низший)алкокси(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей"; при этом предпочтительными могут быть низший алкокси, высший алкокси, низший алкил и высший алкил; более предпочтительным может быть высший алкокси, еще более предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть гептилокси.
Подходящим примером "ариламино"-группы, упомянутой в выражении "ариламино(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить фениламино, мезитиламино, толиламино, нафтиламино, антриламино и т.п.; при этом предпочтительными могут быть фениламино и нафтиламино.
Подходящим примером группы "низший алканоил", упомянутой в выражении "ариламино (низший) алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила"; при этом предпочтительным может быть (C1-C4) алканоил, а более предпочтительным формил.
Подходящим примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "ариламино(низший)алканоил, который может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить примеры, приведенные выше для "подходящих заместителей"; при этом предпочтительными могут быть низший алкокси; высший алкокси; низший алкил; высший алкил; арил, который может иметь 1-3 низших алкокси; и арил, который может иметь 1-3 высших алкокси; более предпочтительными могут быть (C7-C14)алкокси и фенил, который может иметь 1-3 (C7-C14)алкокси; а наиболее предпочтительными могут быть гептилокси и фенил, который может иметь гептилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный пиразолилом, который может содержать низший алкил и арил, имеющий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила"; при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть формил.
Подходящим примером "низшего алкила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный пиразолилом, который имеет низший алкил и арил, содержащий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алкила"; при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алкил, а наиболее предпочтительным может быть метил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный пиразолилом, который имеет низший алкил и арил, содержащий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные для вышеуказанного "арила"; при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "высшего алкокси", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный пиразолилом, который имеет низший алкил и арил, содержащий высший алкокси" могут служить примеры, приведенные ранее для вышеупомянутого "высшего алкокси", при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть октилокси.
Подходящим примером "низшего алкокси(высший)алканоила", упомянутого в выражении "низший алкокси(высший)алканоил, где высший алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить метоксиоктадеканоил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "низший алкокси(высший)алканоил, где высший алканоил может иметь один или несколько подходящих заместителей", могут служить амино и вышеупомянутая "защищенная амино"; при этом предпочтительными могут быть амино и ар(низший)алкоксикарбониламино, а наиболее предпочтительными могут быть амино и бензилоксикарбониламино.
Подходящим примером "ароила" в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси, где гетероциклилокси может иметь один или несколько заместителей" может служить вышеупомянутый "ароил", при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси, где гетероциклилокси может иметь один или несколько подходящих заместителей" может служить вышеупомянутый "арил"; при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "гетероциклической" части, упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси, где гетероциклилокси может иметь один или несколько подходящих заместителей" могут служить примеры, приведенные выше для "гетероциклической" части; при этом предпочтительной может быть 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота, а наиболее предпочтительной может быть пиридазинил.
Примером "подходящих заместителей", упомянутых в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси, где гетероциклилокси может иметь один или несколько подходящих заместителей", может служить арил; при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "ароила" в выражении "ароил, замещенный цикло(низшим)алкилом, содержащим низший алкил" могут служить примеры, приведенные выше для "ароила", где предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "цикло(низший)алкила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный цикло(низшим)алкилом, содержащим низший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "цикло(низшего)алкила", где предпочтительным может быть циклогексил.
Подходящим примером "низшего алкила", упомянутого в выражении "ароил, замещенный цикло(низшим)алкилом, содержащим низший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алкила", где предпочтительным может быть пентил.
Подходящим примером "высшего алкила", упомянутого в выражении "индолилкарбонил, имеющий высший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкила", где предпочтительным может быть децил.
Подходящим примером "низшего алкила", упомянутого в выражении "нафтоил, содержащий низший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алкила", где предпочтительным может быть гексил.
Подходящим примером "высшего алкила", упомянутого в выражении "нафтоил, содержащий высший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкила", где предпочтительным может быть гептил.
Подходящим примером "низший алкокси(высший)алкокси", упомянутого в выражении "нафтоил, содержащий низший алкокси (высший) алкокси", может служить (C1-C4)алкокси(C7-C14)алкокси, при этом предпочтительным может быть метоксиоктилокси.
Подходящим примером "ароила", упомянутого в выражениях "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси(высший)алкокси", "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси", "ароил, замещенный арилом, который имеет арил, содержащий низший алкокси", "ароил, замещенный арилом, который имеет арил, содержащий низший алкокси(низший)алкокси", "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилокси(высший)алкокси", "ароил, замещенный арилом, содержащим арилокси(низший)алкокси", "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилкарбонил(высший)алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "ароила", при этом предпочтительным может быть бензоил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в вышеуказанных терминах, могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "низшего алкокси(низший)алкокси(высший)алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси(высший)алкокси" может служить (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкокси(C7-C14)алкокси; при этом предпочтительным может быть этоксиэтоксиоктилокси.
Подходящим примером "низшего алкокси(низший)алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим низший алкокси(низший)алкокси", может служить (C1-C4)алкокси(C3-C6)алкокси, при этом предпочтительным может быть пропоксигексилокси.
Подходящим примером "низшего алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, который имеет фенил, содержащий низший алкокси", может служить (C3-C6)алкокси, при этом предпочтительным может быть бутокси.
Подходящим примером "низшего алкокси(низший)алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, который имеет фенил, содержащий низший алкокси(низший)алкокси" может служить(C1-C4)алкокси(C3-C6)алкокси; при этом предпочтительными могут быть метоксипентилокси и метоксигексилокси.
Подходящим примером "гетероциклической" части, упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси (высший) алкокси" могут служить примеры, приведенные выше для "гетероциклической" части; при этом предпочтительной может быть насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, а наиболее предпочтительной может быть тетрагидропиранил.
Подходящим примером "высшей алкокси"-части, упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, содержащим гетероциклилокси(высший)алкокси" может служить (C7-C14)алкокси, при этом предпочтительным может быть октилокси.
Подходящим примером "арилокси(низший)алкокси", упомянутого в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим арилокси(низший)алкокси", может служить фенокси(C3-C6)алкокси; при этом предпочтительным может быть феноксипентилокси.
Подходящим примером "гетероциклической" части, упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилкарбонил(высший)алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "гетероциклической" части; при этом, предпочтительной может быть насыщенная 3-8-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1-4 атома азота; а наиболее предпочтительным может быть пиперидил.
Подходящим примером "высшей алкокси"-части, упомянутой в выражении "ароил, замещенный арилом, имеющим гетероциклилкарбонил(высший)алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкокси"; при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси; а наиболее предпочтительным может быть гептилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный оксазолилом, который имеет арил, содержащий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть формил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный оксазолилом, который имеет арил, содержащий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "высшего алкокси", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный оксазолилом, который имеет арил, содержащий высший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкокси", при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным октилокси.
Подходящим примером "низшего алканоила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный фурилом, который имеет арил, замещенный арилом, содержащим низший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть формил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный фурилом, который имеет арил, замещенный арилом, содержащим низший алкокси", могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "низшего алкокси", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный фурилом, который имеет арил, содержащий низший алкокси", могут служить примером, приведенным выше для "низшего алкокси", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть бутокси.
Подходящим примером "низшего алканоила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный триазолилом, которые имеет оксо и арил, содержащий высший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "низшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C1-C4)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть формил.
Подходящим примером "высшего алкила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный триазолилом, который имеет оксо и арил, содержащий высший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкила", при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкил, а наиболее предпочтительным может быть октил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "низший алканоил, замещенный триазолом, который может иметь оксо и арил, содержащий высший алкил", могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "высшего алканоила", упомянутого в выражении "высший алканоил, имеющий гидрокси", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C7-C20)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть гексадеканоил.
Подходящим примером "высшего алканоила", упомянутого в выражении "высший алканоил, имеющий ар(низший)алкил и гидрокси", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алканоила", при этом предпочтительным может быть (C7-C20)алканоил, а наиболее предпочтительным может быть гексадеканоил.
Подходящим примером "ар(низший)алкила", упомянутого в выражении "высший алканоил, имеющий ар(низший)алкил и гидрокси", могут служить примеры, приведенные выше для "ар(низший)алкила", при этом предпочтительным может быть фенил(C1-C4)алкил, а наиболее предпочтительным может быть бензил.
Подходящим примером "(C2-C6)алканоила", упомянутого в выражении "(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, содержащим высший алкокси, где (C2-C6)алканоил может иметь амино или защищенный амино", могут служить ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и т.п., при этом предпочтительными могут быть ацетил и пропаноил.
Подходящим примером "арила", упомянутого в выражении "(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, содержащим высший алкокси, где (C2-C6)алканоил может иметь амино или защищенный амино", могут служить примеры, приведенные выше для "арила", при этом предпочтительным может быть фенил.
Подходящим примером "высшего алкокси", упомянутого в выражении "(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, имеющим высший алкокси, где (C2-C6)алканоил может иметь амино или защищенный амино", могут служить примеры, приведенные выше для "высшего алкокси", при этом предпочтительным может быть (C7-C14)алкокси, а наиболее предпочтительным может быть октилокси.
Подходящим примером "защищенной амино", упомянутой в выражении "(C2-C6)алканоил, замещенный арилом, имеющим высший алкокси, где (C2-C6)алканоил может иметь амино или защищенную амино" могут служить примеры, приведенные выше для "защищенной амино", при этом предпочтительной может быть ар(низший)алкоксикарбониламино, а наиболее предпочтительно может быть бензилоксикарбониламино.
Ниже более подробно описан способ получения целевого полипептидного соединения (I) настоящего изобретения или его соли.
Способ 1
Целевое полипептидное соединение (I) или его соль могут быть получены посредством реакции соединения (II) или его реакционноспособного производного по аминогруппе или его соли с соединением (III) или его реакционноспособным производным по карбоксигруппе или его солью.
Подходящим реакционноспособным производным по карбоксигруппе соединения (III) может быть галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир, и т.п. Подходящими примерами реакционноспособных производных могут служить хлорангидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и т.п.), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота, и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.), или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т. п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом, тетразолом или 1-гидрокси-1Н-бензотриазолом; или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, н-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, три-хлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезил-фениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.п.), или сложный эфир N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2- (1H)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидрокси-фталамид, 1- гидрокси-1H-бензотриазол и т.п.) и т.п. Указанные реакционноспособные производные могут быть, но необязательно, выбраны из вышеприведенных соединений с учетом природы соединения (III), которое необходимо использовать.
Подходящими солями соедине
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
