ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
(51) 7 A61K31/513, A61P31/06
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 26.07.2007 - может прекратить свое действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 2000.07.27
(21) Регистрационный номер заявки: 98122026/14
(22) Дата подачи заявки: 1998.12.04
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.12.04
(45) Опубликовано: 2000.07.27
(56) Аналоги изобретения: SU 969272 A 07.03.09.85. US 4714703 A 22.12.87. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина 1993, т.2, с.366 - 387, 520. НАВАШИН С.М., ФОМИНА И.П. Рациональная антибиотикотерапия. - М.: Медицина, 1982, с.278 - 280.
(71) Имя заявителя: Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии
(72) Имя изобретателя: Пастухов В.Н.; Костина Г.И.; Кравченко М.А.
(73) Имя патентообладателя: Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии
(98) Адрес для переписки: 620039, г.Екатеринбург, ул. ХХII партсъезда 50, УрНИИФ, директору Соколову В.А.
(54) ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и касается лекарственных препаратов, содержащих органические активные ингредиенты. В качестве туберкулостатического средства предлагается применять 2,4-диоксо-5-фторпиримидин (фторурацил), который относится к антиметаболической группе цитостатических средств. Изобретение позволяет расширить ассортимент туберкулостатических средств. 2 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и касается лекарственных препаратов, содержащих органические активные ингредиенты.
В настоящее время для лечения туберкулеза используют ряд основных химиотерапевтическик препаратов: производные изоникотиновой и парааминосалициловой кислот и антибиотики (стрептомицин, рифампицин). Однако химиотерапия туберкулеза осложняется первичной и вторичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (МБТ) к известным препаратам. В последние годы растет число больных, инфицированных МБТ, исходно устойчивыми к основным туберкулостатическим препаратам. Поэтому постоянно идет поиск новых туберкулостатических средств (а. с. СССР N 523084 МПК C 07 C 109/08, A 61 K 31/00, 1976; патент РФ N 1490907 МПК C 07 D 239/60, A 61 K 31/505, 1996).
Наиболее широко используемым и самым эффективным туберкулостатическим препаратом в настоящее время является изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты, выбранный за прототип (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1993. - Ч. 2. - С. 278). Однако при его применении происходит быстрое развитие устойчивых форм МБТ к этому препарату. У 70-ти% больных, леченных изониазидом, через 3 месяца после начала лечения развивается устойчивость к нему, а 30% больных переходят в разряд хронических больных. Поэтому весьма актуальна задача расширения ассортимента туберкулостатических средств.
Известен лекарственный препарат "Фторурацил" - 2,4-диоксо-5- фторпиримидин, который относится к антиметаболической группе цитостатическик средств, применяется при лечении рака желудка, толстой и прямой кишки, рака молочной и поджелудочной желез, яичников и выпускается в виде 5%-ного раствора натриевой соли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1993. - Ч. 2. - С. 402-403).
Однако известный препарат фторурацил никогда не применялся как туберкулостатическое средство.
Задача заявляемого изобретения - расширение ассортимента туберкулостатических средств.
Для решения этой задачи авторы предлагают применять 2,4-диоксо-5- фторпиримидин (фторурацил) в качестве туберкулостатического средства. Это стало возможным вследствие выявленных авторами туберкулостатических свойств фторурацила.
Изучение туберкулостатической активности фторурацила проведено в экспериментах "in vitro" на лабораторном штамме микобактерий туберкулеза H37Rv по двум стандартным методикам.
Пример 1. Определение ростовых свойств МБТ под действием фторурацила методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде "Новая" (Г.Г. Мордовской, 1972).
Исследуемую культуру МБТ лабораторного штамма H37Rv готовили путем растирания колоний в стерильной ступке, постепенно добавляя стерильный физиологический раствор. Суспензию культуры стандартизировали по бактериальному стандарту мутности, соответствующему 500 млн. микробных тел в 1 мл (5 единиц ГКИ), затем разводили физиологическим раствором в пропорции 1:10.
Разведение фторурацила проводили стерильной дистиллированной водой до заданных концентраций (1250, 600 и 300 мкг/мл).
Питательную среду с различными концентрациями фторурацила разливали в пробирки по 5 мл и свертывали в наклонном положении в течение 20 минут при температуре 850o С, а затем засевали по 0,2 мл приготовленной взвесью МБТ, закрывали резиновыми пробками и помещали в наклонном положении в термостат при температуре 37oC. Действие каждой концентрации фторурацила на МБТ изучали на трех параллельных рядах. Регистрацию полученных результатов проводили через 10 дней. Для сравнения в качестве контроля использовали изониазид в концентрациях 1 и 5 мкг/мл. Полученные результаты приведены в таблице 1.
Авторами обнаружено, что при концентрациях фторурацила 600 мкг/мл и выше полностью отсутствовал рост МБТ, при концентрации 300 мкг/мл наблюдали рост единичных колоний МБТ. В пробирках с изониазидом при концентрации 1 мкг/мл и выше рост культуры МБТ отсутствовал.
Пример 2. Изучение туберкулостатической активности фторурацила методом вертикальной диффузии.
Определение диффузионных свойств фторурацила проводили методом вертикальной диффузии, модифицированным Kudon S. с соавторами (1965 г.) на плотной питательной среде "Новая", которую разливали по 5 мл, свертывая таким образом, чтобы 1/2 дна пробирки оставалась свободной. Свернутую среду засевали по 0,1 мл взвеси МБТ, разведенной по стандарту мутности 10 ед. ГКИ, и в наклонном положении помещали в термостат на 24 часа для подращивания. Через сутки пробирки ставили в вертикальное положение и по свободному краю пробирки закапывали по 0,3 мл фторурацила в концентрациях примера 1 и выдерживали в стерильных условиях при температуре 37oC. Оценку роста МБТ проводили по стандартной методике, где появление зон задержки роста МБТ (более 10 мм) свидетельствует о наличии туберкулостатических свойствах препарата. Величина зоны задержки роста МБТ (в мм) пропорциональна степени туберкулостатической активности препарата. Параллельно проводили опыты с изониазидом.
Результаты приведены в таблице 2. Зоны задержки роста МБТ замечены при концентрации фторурацила 300 мкг/мл и более.
Таким образом, с помощью двух различных серий экспериментов показано, что фторурацил в концентрации 600 мкг/мл и выше обладает выраженными туберкулостатическими свойствами и может расширить ассортимент туберкулостатических средств.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Применение 2,4-диоксо-5-фторпиримидина (фторурацила) в качестве туберкулостатического средства.
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
