ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ
(51) 6 C07D213/24, C07C249/16, A61K31/44
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 26.07.2007 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1996.02.10
(21) Регистрационный номер заявки: 93057160/04
(22) Дата подачи заявки: 1993.12.23
(45) Опубликовано: 1996.02.10
(56) Аналоги изобретения: Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, М.: Медицина, 1984, с.315-317. Сафарин М.Д. и др. - Проблемы туберкулеза, 1980, N 5, с.40. Бурнусис Э.И. и др. - Проблемы туберкулеза, 1992, N 5 - 6, с.28. Козин Ю.И., Чернявский В.И., - Проблемы туберкулеза, 1991, N 6, с.29. Спиричев В.Б., Конь И.Я., - Итоги науки и техники, М.: ВИНИТИ, 1989, 37, 3-219. Волков Ю.Т., Масюлис А.В., 1 Рос.нац.конгресс Человек и лекарство, М., 12-16.04.92. Jeorge T.P., Kumar P.S., "Nutr. Repts. Jnt.", 1981, 24, N 6, 1205-12. Плецитый К.Д., Лидак М.Ю. - Витамин А и синтетические ретиноиды в иммунологии и онкологии, Рига: Знатне, 1984.
(71) Имя заявителя: Акционерное общество закрытого типа "ВладМиВа"
(72) Имя изобретателя: Васильева Р.Л.; Васильев В.Ю.; Першина С.Г.; Дерябина Е.Л.; Чуев В.П.; Голышевская В.И.; Хоменко А.Г.; Мартынова Л.П.
(73) Имя патентообладателя: Акционерное общество закрытого типа "ВладМиВа"
(54) ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНУЮ АКТИВНОСТЬ
Использование: в качестве веществ, проявляющих противотуберкулезную активность. Сущность изобретения: продукт - изоникотиноилгидразоны общей формулы 1,
где R - H или Me, R1 -
1 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида) изоникотиноилгидразонам полиеновых карбонильных соединений (ретиноида и его аналогов), проявляющих высокую противотуберкулезную активность, формулы I а-г;
NC-N C =
Из известных к настоящему времени противотуберкулезных препаратов наиболее высокой бактериостатической активностью обладает изониазид, он является в течение последних почти сорока лет основным препаратом, особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Однако за этот период накопилось и достаточно информации о его токсичности и некоторых побочных эффектах его длительного применения: нарушение нервной системы, опорно-двигательного аппарата и др. По химиотерапевтическим свойствам и показаниям к применению существенно не отличаются от изониазида, но менее токсичны его синтетические производные, такие как салюзид, фтивазид, являющиеся наиболее близкими аналогами заявляемых нами соединений по химической структуре [1]
Несмотря на то, что все указанные препараты обладают высокой эффективностью, современная химиотерапия туберкулеза является практически всегда комплексной. В исследованиях последних лет прорабатываются новые направления в этой области, связанные с представлениями о том, что одной из основных причин неудовлетворительных результатов консервативного лечения этого заболевания является расстройство иммунной системы организма, требующее адекватной иммунокорригирующей терапии, направленной на стимуляцию защитных сил организма и антиинфекционной резистентности. С другой стороны, установлено, что у большинства больных туберкулезом легких значительно активизируются процессы свободно-радикального окисления в бронхолегочном пространстве перекисного окисления липидов в крови с нарушением систем и механизмов антирадикальной защиты организма. Отсюда, учитывая роль свободно-радикальных реакций в патогенезе туберкулеза, а также важность репаративных процессов, предлагается [2-4] при лечении этого заболевания использовать в комплексной химиотерапии различные оксиданты и иммунокорригирующие препараты.
Одновременно многочисленные публикации последнего десятилетия [например, 5-8] касающиеся биохимической и фармакологической активности ретиноидов (витамина А и его аналогов), указывают на то, что эти соединения могут быть со всей определенностью отнесены к средствам, способным стимулировать иммунные защитные силы и играют важную роль в коррекции свободно-радикального окисления клеточных структур, в сохранении антиоксидантной системы живого организма.
Целью изобретения являются изыскания в ряду полиеновых изоникотиноилгидразонов, обладающих комплексом биологической активности (противотуберкулезной, иммуностабилизирующей и антиоксидантной) и пониженной токсичностью.
Заявляемые новые соединения I а-г (N гос. рег. 9623690-9623990) в отличие от ближайших аналогов (салюзида, фтивазида), содержат химическую комбинацию 2-х биологически активных центров -ретиноида (или его аналога) и изониазида и могут быть получены в результате конденсации последнего с соответствующим полиеновым карбонильным соединением по химической схеме:
NCO-NH-NH2+RCOR1 ___ NH-N C
П р и м е р 1. Изоникотиноилгидразон 3,7-диметил-9-(2',6',6'-триметилциклогек- сен-1'-ил-1')-2,4,6,8-нонатриен-1-аля (I а).
14,4 г (0,05 г-моль) ретиналя растворяют в 100 мл этанола и добавляют 6,85 г (0,05 г-моль) гидразида изоникотиновой кислоты. Смесь перемешивают в токе инертного газа при 58-60оС. После окончания реакции (контроль ТСХ) через 1-1,5 ч, реакционную массу охлаждают до 9-10оС, выдерживают 3-4 ч. Выпавший осадок оранжевого цвета отфильтровывают, сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 19,1 г (94,5%) технического продукта. После перекристаллизации из этанола получено 14,9 г изоникотиноилгидразона с т.пл. 140-142оС.
ИК-спектр (см-1): 1650 (>C=0), 1640 (>C=N), 1510-1600 (>C=C<).<P> УФ-спектр: мах 396 нм (этанол).
П р и м е р 2. Изоникотиноилгидразон 6-метил-8-(2',6',6'-триметилциклогексен-1'-ил-1')-3,5,7-октатриен-2-она (I б).
15,48 г (0,06 г-моль) -кетона С18 растворяют в 70 мл этанола и добавляют 8,22 г (0,06 г-моль) гидразида изоникотиновой кислоты, затем приливают 1,5 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре 58-60оС в атмосфере инертного газа до полного исчезновения кетона (контроль ТСХ). После окончания реакции (2,5-3 ч) массу охлаждают до 9-10оС. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 20,61 г (91%) оранжевого кристаллического вещества. После перекристаллизации из этанола т.пл. 167-168оС.
ИК-спектр (см-1): 1673 (>С=0), 1660 (>C=N), 1520-1630 (>С=С<).<P> УФ-спектр: мах 366 нм (этанол).
Аналогично гидразону I б получены соединения I в и г.
Изоникотиноилгидразон 2-метил-4-(2', 6',6'-триметилциклогексен-1'-ил-1')-2-бу- тен-1-аля (I в), т.пл. 186-187оС.
ИК-спектр (см-1): 1640 (>С=О), 1620 (>С=N), 1533-1595 (>С=С<).<P> УФ-спектр: мах 293 нм (этанол).
Изоникотиноилгидразон 4-(2', 6',6'-триметилциклогексен-1'-ил-1')-3-бутен-2-она (I г), т.пл. 172-173оС.
ИК-спектр (см-1): 1653 (>С=О), 1646 (>С=N), 1520-1633 (>С=С<).<P> УФ-спектр: мах 315 нм (этанол).
Новые соединения хорошо кристаллизующиеся вещества с четкой температурой плавления, легко растворимые в традиционных органических растворителях, плохо в воде.
Химиотерапевтическую эффективность новых соединений определяли в опытах in vivo на 2-х видах лабораторных животных в два этапа в зависимости от применяемой дозы после определения бактериостатической активности препаратов in vitro по отношению к микобактериям туберкулеза:
I этап морские свинки доза 20 мг/кг массы животного;
II этап мыши линии СВА доза 10 мг/кг массы животного.
Всего использовано 60 морских свинок и 60 мышей линии СВА. Животные были разделены на 6 групп по 10 морских свинок и 60 мышей в каждой: 1-4 опытные, получавшие препараты I а-г, соответственно; 5 контрольная группа, получавшая препарат "изониазид" и 6-контрольная нелеченные животные.
Заражение морских свинок проводилось в паховую область в дозе 0,025 мг в 0,5 мл взвеси физиологического раствора штаммом человеческого вида Erdman. Заражение мышей проводилось в хвостовую вену в дозе 0,25 мг в 0,2 мл взвеси физиологического раствора также штаммом Erdman. Лечение морских свинок было начато на 10-й день после заражения и проводилось в течение 90 дней ежедневно, кроме субботы и воскресенья. Лечение мышей проводилось по такой же схеме в течение 30 дней. По истечении указанного срока животных забивали с использованием эфирного наркоза. Паренхиматозные органы изучали микробиологическими методами. С этой целью гомогенат легких, печени и селезенки обрабатывали 3% -ной серной кислотой и засевали на плотные яичные питательные среды Левенштейна-Йенсена, Попеску, Финн-П. Посевы помещали в термостат при 37оС и просматривали ежедневно в течение 3 мес. Из осадка обработанного материала готовили мазки, которые окрашивали люменисцентным методом по Бою. Макроскопический индекс эффективности лечения оценивали по А.И. Тогуновой. Данные по изучению химиотерапевтической эффективности новых препаратов приведены в таблице.
Морские свинки, получавшие новые лекарственные препараты I в и г к моменту забоя были живы. Контрольные (не леченные, леченные изониазидом) и леченные препаратами I а и б пали в более ранние сроки лечения.
Все синтезированные соединения проявляют химиотерапевтическую активность при лечении туберкулеза у опытных животных. Уменьшение в 2,75-3 раза содержания в молях звена изониазида в соединениях I а и б приводит к снижению индекса эффективности. Изоникотиноилгидразоны I в и г проявляют химиотерапевтическую активность, превышающую эффективность изониазида при лечении как морских свинок, так и мышей линии СВА дозами 20 мг/кг и 10 мг/кг, несмотря на уменьшенное в 2,3-2,4 раза, в сравнении с изониазидом, содержание в них молярной доли изониазидного звена. Пересчет полученных экспериментальных данных в виде удельной эффективности (соотношение индекса эффективности к мольной доле изониазидного звена в каждом из препаратов) показывает, что все синтезированные соединения находятся на одном уровне по своей химиотерапевтической активности, которая во всех случаях выше, чем у изониазида, в несколько раз.
Данные бактериоскопического исследования мазков внутренних органов экспериментальных морских свинок и мышей, а также изучение посевного материала подтверждают результаты макроскопических исследований.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изоникотиноилгидразоны общей формулы
где R - H или Ме,
проявляющие противотуберкулезную активность.
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
