ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ
(51) 7 A61P31/16, C08B15/00
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 15.02.2008 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(21) Заявка: 2003101384/04
(22) Дата подачи заявки: 2003.01.20
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.07.21
(45) Опубликовано: 2004.10.20
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2002755 C1, 15.11.1993. SU 1178326 А, 07.09.1985. RU 2147878 C1, 27.04.2000. US 5580556 C1, 03.12.1996. US 6087374 A, 11.07.2000.
(62) Сведения о предыдущих заявках: 2000119630 (21.07.2000)
(71) Заявитель(и): ООО "НИАРМЕДИК ПЛЮС"
(72) Автор(ы): Ершов Ф.И. (RU); Сарымсаков Абдушукур Абдухалилович (UZ); Наровлянский А.Н. (RU); Нестеренко В.Г. (RU); Гомес П.Л. (RU); Мезенцева М.В. (RU); Рашидова Сайера Шарафовна (UZ)
(73) Патентообладатель(и): ООО "НИАРМЕДИК ПЛЮС" (RU)
Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной
(54) ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ
Изобретение относится к области фармакологии и касается нового противоинфекционного фармацевтического препарата на основе производного целлюлозы и госсипола. Противоинфекционный фармацевтический препарат содержит в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы (см. приложение 1 где а=3 мас.%, б=63 мас.%, в=34 мас.% и n=530-532, а в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 10,00-16,66, крахмал 16,50-20,00, стеарат кальция или магния 0,70-0,80, сахар молочный до 100. Крахмал является картофельным крахмалом. Изобретение позволяет получить практически нетоксичный препарат с увеличенной эффективностью при лечебном введении. 1 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области фармакологии и касается нового противоинфекционного фармацевтического препарата на основе производного целлюлозы и госсипола.
Известны синтетические карбоцепные полимеры, обладающие противовирусной активностью - полиакриловая кислота, сополимеры на основе малеинового ангидрида и другие (А.С. СССР 886989, В 02 С 21/00, 1980).
К недостаткам этих препаратов следует отнести плохую метаболизируемость в организме животных, хроническую токсичность и сравнительно невысокий терапевтический индекс.
Известен также низкомолекулярный полифенол - госсипол, стимулирующий синтез интерферона в организме животных и обладающий противовирусной активностью.
Недостатком госсипола является плохая растворимость в воде, высокая токсичность при сравнительно низкой противовирусной активности, следствием чего является невысокий химико-терапевтический индекс - (ТП).
Поэтому исследования специалистов были и остаются направленными на разработку новых производных госсипола и новых удобных для применения фармацевтических препаратов на их основе, сохраняющих полезные свойства индуктора интерферона и лишенные недостатков, присущих самому госсиполу.
Описывается противоинфекционный фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы:
где:
а=3 мас.%
б=63 мас.%
в=34 мас.% и
n=530-532,
и в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное вещество 10,00-16,66
Крахмал 16,50-20,00
Стеарат кальция или магния 0,70-0,80
Сахар молочный До 100
Предлагаемый фармацевтический препарат получают обычными известными в фармацевтической практике методами, например простым смешением всех компонентов, входящих в состав фармацевтического препарата.
Активный ингредиент, производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы и госсипола получают путем обработки натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 5-6%-ным водным раствором йодной кислоты в среде изопропилового спирта при массовом соотношении 5-6% раствор йодной кислоты:изопропиловый спирт = 1:1, промывки обработанной таким образом натрийкарбоксиметилцеллюлозы подкисленной смесью вышеуказанного изопропилового спирта и воды, обработки госсиполом или госсиполуксусной кислотой, затем водным раствором едкого натра с последующим отделением целевого продукта осаждением растворителем, выбранным из низшего спирта или кетона.
Далее представлены примеры получения и исследования биологической активности заявленного производного целлюлозы и госсипола, а также примеры фармацевтических препаратов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Примеры получения 1-9
Методика: в колбу, снабженную механической мешалкой, вносят 10 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и 100 мл смеси: 5-6% водный раствор йодной кислоты и изопропиловый спирт, взятые в массовом соотношении 1:1. Смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 26±1С. По окончании перемешивания смесь отфильтровывают, промывают смесью изопропиловый спирт:Н2О (массовое соотношение 6:4), подкисленной соляной кислотой до рН 2,0-3,0. В промытый продукт, представляющий собой диальдегид карбоксиметилцеллюлозы, добавляют госсипол (или госсиполуксусную кислоту) в количестве 10-20 мас.% в расчете на натрийкарбоксиметилцеллюлозу и инкубируют при 18-20С, интенсивно перемешивая до получения одноцветной массы, а затем постепенно, в течение 30 минут, добавляют 15% водный раствор едкого натра до растворения полученной массы, которую быстро осаждают 100 мл изопропилового спирта или ацетона. Осажденный продукт фильтруют, промывают вышеуказанным растворителем и сушат при температуре 55±5С. Выход определяют в расчете на исходную натрийкарбоксиметилцеллюлозу.
Конкретные данные по примерам получения 1-9 приведены в следующей таблице 1.
Биологические исследования
I. Исследование противоинфекционной активности.
1. Противовирусная активность
1.1 Противовирусная активность в отношении вируса гриппа
Активность заявленного средства была изучена на модели экспериментальной инфекции, воспроизводимой посредством заражения белых мышей вирусом гриппа (штаммы A/Aichi/68/H3N2 и R-94) (1). Препарат вводили по профилактической (за 24 и 4 часа до заражения) и лечебной (через 4 и 24 часа после заражения) схемам.
Пример исследования 1
В эксперименте использовали 80 мышей линии СВА. На каждую точку заражения брали 20 мышей. Заражение мышей осуществляли вирусом гриппа штаммом A/Aichi/68/H3N2. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг за 24 и 4 часа до заражения мышей и через 4 и 24 часа после заражения. Определяли процент выживаемости и средней продолжительности жизни по сравнению с контролем.
При введении препарата за 4 часа до заражения мышей из группы в 20 мышей выжило 7 мышей, что составило 35%, средняя продолжительность жизни у данной группы - 8,9 дня. При введении препарата за 24 часа до заражения мышей из группы выжило 10 мышей, т.е. 50%. Средняя продолжительность жизни составила 9,4 дня.
При введении препарата через 4 часа после заражения выжило 35% животных, при этом средняя продолжительность жизни составила 7,5 дня.
При введении препарата через 24 часа после заражения из 20 животных выжило 9 мышей, т.е. 45%, а продолжительность жизни составила 8,4 дня.
Критерием эффективности действия препарата служили выживаемость и средняя продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем. Полученные результаты представлены в таблице 2.
В другой серии исследований обнаружено, что при экспериментальной гриппозной инфекции штаммом R-94 наилучший защитный эффект (75%) наблюдался при пероральном введении по лечебной схеме (через 4 и 24 часа после заражения) в дозе, равной 20 мг/кг веса.
Следует отметить, что уровень защиты животных коррелировал с увеличением средней продолжительности жизни.
Таким образом, описываемый препарат обладает выраженной противовирусной активностью. Особенностью действия препарата является низкая токсичность и эффективность при лечебном введении.
Исследования острой токсичности показали, что препарат в дозах выше 2000 мг/кг вызывает у мышей некоторое возбуждение, однако ни в одном случае гибели животных не наблюдалось.
Таким образом, препарат относится к V классу практически не токсичных веществ.
Пример фармацевтического препарата
Таблетки
Таблетки получали обычным способом, а именно путем смешивания ингредиентов и таблетирования на таблетирующей машине. Качественный и количественный состав таблетки приведены далее.
При проверке растворимости установлено, что при растворении таблетки в 500 мл воды при 100 оборотах мешалки в минуту в раствор за 45 мин переходит 100% активного вещества.
Список литературы
1. А.С. СССР 886989, В 02 С 21/00, 1980.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Противоинфекционный фармацевтический препарат, содержащий в качестве активного вещества производное сополимера натрийкарбоксиметилцеллюлозы со степенью замещения 0,65-0,80 и госсипола формулы
где а=3 мас.%;
б=63 мас.%;
в=34 мас.% и
n=530-532,
а в качестве инертных фармацевтически приемлемых добавок крахмал, стеарат кальция или магния и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Активное вещество 10,00-16,66
Крахмал 16,50-20,00
Стеарат кальция или магния 0,70-0,80
Сахар молочный До 100
2. Противоинфекционный фармацевтический препарат по п.1, где крахмал является картофельным крахмалом.
Приоритет по признакам:
21.07.2000 - в части признака стеарат кальция и картофельный крахмал (п.2), а также в части соотношения компонентов, мас.%:
Активное вещество 12,00
Крахмал 20,00
Стеарат кальция 0,80
Сахар молочный 67,2
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
