АНАЛГЕТИЧЕСКИЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ГЕЛЬ
(51) 6 A61K9/06, A61K31/195, A61K31/195, A61K31:10, A61K31:045
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 15.02.2008 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(21) Заявка: 95120969/14
(22) Дата подачи заявки: 1995.12.14
(45) Опубликовано: 1998.01.27
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: 1. US, патент, 4342784, кл. A 61 K 31/10, 1982. 2. RU, патент, 2014070, кл. A 61 K 9/06, 1994. 3. US, патент, 3549770, кл. A 61 K 27/00, 1970. 4. US, патент, 4980168, кл. A 61 K 9/48, 1990.
(71) Заявитель(и): Институт ревматологии РАМН
(72) Автор(ы): Муравьев Ю.В.; Лобарева Л.С.
(73) Патентообладатель(и): Институт ревматологии РАМН
(54) АНАЛГЕТИЧЕСКИЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ГЕЛЬ
Аналгетический и противовоспалительный гель используется в области ревматологии. Гель содержит, мас.%: диметилсульфоксид 20,0 - 70,0, гелеобразующий компонент 1,0-5,0, глицерин 10,0-20,0, таурин 0,5-4,0 и воду - остальное. Новый гель проявляет эффективное аналгетическое и противовоспалительное действие, характеризуется удовлетворительной переносимостью и не оказывает раздражающего действия на кожу. 4 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине, в частности к областям ревматологии и фармации.
При многих заболеваниях, например ревматических, целесообразно использовать различные способы местного воздействия на патологический процесс, особенно при наличии противопоказаний к общей терапии, например, при значительном нарушении функций жизненно важных органов.
Одним из способов местного воздействия является применение разнообразных мазей, гелей, кремов, спреев и так далее, содержащих аналгетические и противовоспалительные лекарственные средства.
Часто в качестве аналгетического и потивовоспалительного средства в таких мазях, гелях и кремах используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ЕП N 0091964, 0104037, 0101178, 0043738 А 61 К 9/06; заявки Великобритании N 2023000, 2075837, 2128087, 2217595 А 61 К 9/06; заявки Франции N 2482456, 2699405 А 61 К 9/06; Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: 1993, Т. 1, С. 215-217).
К недостаткам этих препаратов относится побочное действие, как локальное в виде зудящих кожных сыпей, так и общее в виде головных болей, цитопении, гастралгии, что ограничивает возможность постоянного использования этих препаратов в больших количествах.
Широко применяется для местного лечения и диметилсульфоксид (ДМСО) и как вещество с аналгетическим и противовоспалительным действием, и как агент, усиливающий проникновение в ткани других лекарственных препаратов. Он успешно используется и как раствор для аппликаций, и в форме геля при добавлении гелеобразующего компонента (пат. США N 3549770, 3592936, 3790682, 4342784 НКИ 514-708); Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: 1993, т. 1, с. 222-223).
Наиболее близким к предлагаемому гелю по составу и по действию и поэтому выбранным в качестве прототипа является ДМСО-гель по патенту США N 4342784 НКИ 514-708.
Указанный гель, предназначенный для лечения костно-мышечных расстройств, представляет собой следующую композицию, мас.%:
ДМСО - 10,0 - 99,8
Карбопол нейтрализованный - 0,2 - 20,0
Вода - Остальное
В качестве гелеобразующего компонента в прототипе выбран карбопол (Carbopol), представляющий собой карбоксивинилполимер разной степени сшивки, хорошо растворимый в воде и образующий коллоидные растворы. Для получения полужидких гелей по указанному патенту используются также и другие гелеобразователи, например, эфиры целлюлозы (гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и др.), поливинилспирты, каррагенаты и пр.
К недостаткам прототипа можно отнести определенную жесткость действия геля, особенно с высоким содержанием ДМСО (75 - 80%), которая выражается в возникновении у пациентов побочных реакций (эритемы, дерматиты, эозинофилия, головные боли, тошнота). При низком содержании ДМСО в геле (10% и менее) наблюдается относительно слабое воздействие геля как лекарственного средства при костно-мышечных расстройствах (Brobyn R.D. Ann. N.4. Acad, Sci, 1975, V. 243, p. 500 - 509; Willicurs H.J. et al Arths. Rheu . 1985, V. 28, p. 308 - 314).
Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, состоит в том, чтобы расширить арсенал противовоспалительных и аналгетических лекарственных композиций для местного применения.
Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения, состоит в повышении аналгетического и противовоспалительного действия ДМСО-геля и снижении его раздражающего действия на кожу.
Поставленная задача решается тем, что аналгетический и противовоспалительный гель, содержащий ДМСО, гелеобразующий компонент и воду, согласно изобретению дополнительно содержит глицерин и таурин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
ДМСО - 20,0 - 70,0
Гелеобразующий компонент - 1,0 - 5,0
Глицерин - 10,0 - 20,0
Таурин - 0,5 - 4,0
Вода - Остальное
Для ДМСО указанные граничные значения были выбраны в связи с тем, что при использовании концентрации, превышающей 70%, велик риск возникновения нежелательных побочных эффектов. При концентрации, меньшей 20%, значительно снижается способность гелевой композиции проводить лекарственный препарат (таурин) в ткани, в связи с чем ухудшается терапевтический эффект от применения геля.
В качестве гелеобразующего компонента используются самые разнообразные гелеобразователи: производные целлюлозы (оксиэтилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и др.), крахмал, желатин, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон или полиэтиленгликоли. Выбранные концентрации гелеобразующих компонентов достаточны для образования полужидких гелей.
Введение глицерина в указанных пределах смягчает действие ДМСО на кожу пациента.
Таурин, представляющий собой 2-аминоэтансульфокислоту, является нормальным метаболитом аминокислоты цистеина, постоянно присутствует в тканях и играет заметную роль в жизнедеятельности организма. Он, например, входит в состав желчных кислот (таурохолевой и дезокситаурохолевой), способствующих эмульгированию и перевариванию жиров в кишечнике. Установлено, что в мозговой ткани таурин играет роль нейромедиатора (Мецлер Д. Биохимия. М.: 1980, т. 3, с. 131, 134, 335).
Добавление таурина заметно усиливает противовоспалительное и аналгетическое действие ДМСО-геля (табл. 1 - 4). Диапазон концентраций таурина в геле от 0,5% до 4,0% выбран так потому, что при концентрации, меньшей 0,5% фактически исчезает усиление противовоспалительного эффекта ДМСО-геля, а при концентрации, большей 4%, затрудняется растворение таурина.
Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что предлагаемый вариант отличается от прототипа введением новых компонентов, а именно: глицерина и таурина в указанных количествах. Таким образом, заявляемое техническое решение соответствует такому критерию изобретения, как "новизна", поскольку неизвестно из уровня техники.
При сопоставлении заявляемого решения не только с прототипом, но и с другими решениями в данной области медицины обнаружено следующее.
Известно использование глицерина в ДМСО-гелях для смягчения раздражающего действия ДМСО на кожу пациента (пат. США N 3549770 НКИ 514-708, пат РФ N 2014070 A 61 K 9/06). Таким образом, глицерин в заявляемой композиции используется по известному назначению.
Известно использование таурина в качестве диетической добавки к детскому питанию (пат. США N 4980168 НКИ 424-439), а также для коррекции питания кормящих матерей (Георгиева О.В. и соавт. // Вопр. питания, 1995, N 2, С 33 - 36) или в качестве добавки к витаминной смеси, рекомендованной для взрослых (пат. США N 4751085 НКИ 424-145).
Известен препарат "тауфон", представляющий собой 4%-ный водный раствор таурина, используемый в качестве глазных капель при дистрофических поражениях сетчатки, дистрофиях роговицы, диабетических, травматических и лучевых катарактах и как средство, стимулирующее репарационные процессы при травмах роговицы и т.д. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1993, М., т. 2, с. 116).
Добавление таурина к ДМСО-гелю позволяет значительно усилить аналгетическое и противовоспалительно действие заявляемой композиции (табл. 1 - 4). Следовательно, или сам таурин проявляет свойства аналгетика и противовоспалительного агента, или является усилителем таковых свойств ДМСО.
Таким образом, новое свойство заявляемой композиции (усиленный аналгетический и противовоспалительный эффект), обусловленное добавлением в нее таурина, который не известен и не использовался ранее как аналгетический и противовоспалительный агент, позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения такому критерию изобретения, как "изобретательский уровень".
Ниже приводятся примеры изготовления гелей с различными гелеобразующими компонентами.
Пример 1. 1,5 г Оксиэтилцеллюлозы добавляют при перемешивании к 50 мл ДМСО. Затем в полученный коллоидный раствор добавляют 10 мл глицерина и 34 мл воды, в которой предварительно растворено 2 г таурина. Смесь перемешивают до полной однородности образованного полужидкого геля. Полученный гель содержит в мас.%: ДМСО 50; гелеобразующего компонента (оксиэтилцеллюлозы) 1,5; глицерина - 12,5; таурина 2,0; воды 34.
Пример 2. 2 г Желатины растворяют при нагревании в 45 мл воды, в раствор добавляют 3,0 г таурина и охлаждают до комнатной температуры. В полученный полужидкий гель добавляют при перемешивании 40 мл ДМСО и 8 мл глицерина.
Полученный гель содержит в мас.%: ДМСО 40; гелеобразующего компонента (желатина) 2,0; глицерина 10,0; таурина 3,0; воды 45.
Пример 3. 1,5 г Таурина растворяют в 40 мл воды и, доведя раствор до закипания, вливают в него при перемешивании суспензию 3,5 г крахмала в 10 мл холодной воды. После охлаждения образовавшегося геля до комнатной температуры в него при помешивании добавляют 12 мл глицерина и 30 мл ДМСО.
Полученный гель содержит в мас.%: ДМСО 30; гелеобразующего компонента (крахмала) 3,5; глицерина 15; таурина 1,5 и воды 50.
Пример 4. 1,0 г Таурина растворяют в 24 мл воды, в раствор при перемешивании добавляют 5 г поливинилпирролидона с М.м. 40000. В образовавшийся гель вливают 60 мл ДМСО и 8 мл глицерина.
Полученный гель содержит в мас.%: ДМСО 60; гелеобразующего компонента (поливинилпирролидона) 5,0; глицерина 10; таурина 1,0 и воды 24.
Аналгетическое и противовоспалительное действие ДМСО-геля и ДМСО-тауринового геля изучали на 25 больных: 15 больных с ревматоидным артритом (РА) и 10 больных - с остеоартрозом (ОА).
Гели приготавливали в соответствии с примером 1.
Контрольный ДМСО-гель содержал в мас.%: ДМСО 50; оксиэтилцеллюлозы 1,5; глицерина 12,5; воды 36.
Опытный ДМСО-тауриновый гель содержал в мас.%: ДМСО 50; оксиэтилцеллюлозы 1,5; глицерина 12,5; таурина 2,0 и воды 34.
Все 25 больных, включенных в исследование, получали НПВП, а больные РА еще и медленно действующие препараты (золота, аминохинолиновые). Обязательным условием отбора больных с РА был активный воспалительный процесс и симметричные поражения мелких суставов кистей. Для отбора больных с ОА обязательным было симметричное поражение коленных суставов.
На указанных больных проведено изучение эффективности ДМСО-геля и ДМСО-тауринового геля. Препараты назначались 1 раз в день, причем на одну группу суставов наносили ДМСО-гель, на симметричную группу суставов - ДМСО-тауриновый гель. Лечение продолжалось 10 - 14 дн.
Эффективность местного лечения оценивали в баллах по следующим показателям, определяемым до лечения и в конце курса терапии:
местная оценка боли в покое, проводимая самим больным (0 - 3);
оценка боли при движении, проводимая самим больным (0 - 3);
местный суставной индекс, представляющий собой оценку выраженности боли, определяется врачом при сильном надавливании на изучаемые суставы (0 - 3);
местный индекс припухлости, устанавливаемый врачом (0 - 3).
Динамикой считали изменение изучаемых показателей не менее, чем на 1 балл.
Как значительное улучшение расценивали положительную динамику всех показателей.
Как улучшение рассматривали положительную динамику экссудативных явлений (индекс припухлости) и еще одного показателя или при отсутствии изменений индекса припухлости - улучшение трех остальных показателей.
Как незначительное улучшение оценивали превышение числа показателей с положительной динамикой над числом показателей с отрицательной динамикой на 1 или 2 балла, либо положительную динамику, по крайней мере, одного показателя при отсутствии изменений остальных показателей.
Оценка "без изменений" означала отсутствие динамики или равное число улучшившихся и ухудшившихся показателей.
Оценка "ухудшение" означала превышение числа показателей с отрицательной динамикой над числом показателей с положительной динамикой на 1 и более баллов.
Действие ДМСО-геля и ДМСО-тауринового геля на 15 больных РА приведено в табл. 1 и 2.
Из приведенных таблиц отчетливо видно более эффективное воздействие на больных РА ДМСО-тауринового геля по сравнению с ДМСО-гелем.
Так, значительное улучшение и улучшение состояния при использовании ДМСО-тауринового геля продемонстрировали 13, т.е. 86,6% всего количества больных РА. Без эффекта было только 2, т.е. 13,3% больных.
В то же время ДМСО-гель оказался эффективным только у 7, т.е. 46,6% больных, а неэффективен он был у 8, т.е. 53,3% больных РА.
Переносимость ДМСО-тауринового геля была хорошей, только у 2 больных (13,3%) наблюдалось локальное (в месте нанесения) раздражение кожи (легкий зуд, покраснение), не потребовавшее отмены лечения.
Действие ДМСО-геля и ДМСО-тауринового геля на 10 больных ОА приведено в табл. 3 и 4.
Таким образом, и при лечении больных ОА ДМСО-тауриновый гель оказывается более эффективным, чем просто ДМСО-гель. Значительное улучшение и улучшение при использовании ДМСО-тауринового геля продемонстрировали 8, т.е. 80% больных, а практически без эффекта было 2, т.е. 20% больных.
В то же время ДМСО-гель оказался эффективным только у 6 (60%) больных, а неэффективен он был у 4 (40%) больных.
Если же рассматривать суммарно всех больных (РА и ОА) в количестве 25 человек, то значительное улучшение наблюдалось при лечении ДМСО-тауриновым гелем у 21 больного (84%), а без эффекта были только 4 (16%) больных.
При лечении больных просто ДМСО-гелем значительное улучшение и улучшение наблюдалось только у 13 больных, что составляет 52% от всего количества, а без эффекта остались 12 больных (48%).
Таким образом, ДМСО-тауриновый гель заметно превосходит ДМСО-гель по локальному аналгетическому и противовоспалительному действию.
Предварительные клинические испытания в Институте ревматологии РАМН показали хорошую переносимость ДМСО-тауринового геля. Полученные результаты позволяют рекомендовать ДМСО-тауриновый гель для внедрения в широкую клиническую практику в качестве аналгетического и противовоспалительного геля.
Кроме того, ДМСО-тауриновый гель может быть использован в качестве гелевой основы, для приготовления гелей, содержащих другие лекарственные препараты, например, НПВП, кортикостероиды, гепарин и т.д. В Институте ревматологии РАМН проведены предварительные испытания гелей, содержащих 2,0 - 5,0% таких НПВП, как ортофен, метиндол, бутадион, напроксен на ДМСО-тауриновой основе. Испытания показали четкий местный аналгетический и противовоспалительный эффект, суммировавший действие как геля, так и НПВП.
С учетом очень большого количества больных ревматическими заболеваниями в разных возрастных группах предлагаемый ДМСО-тауриновый гель найдет широкое применение в клинике и сам по себе и как гелевая основа для других лекарственных веществ.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аналгетический и противовоспалительный гель, содержащий диметилсульфоксид, гелеобразующий компонент и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит глицерин и таурин при следующем соотношении компонентов, мас.
Диметилсульфоксид 20 70
Гелеобразующий компонент 1 5
Глицерин 10 20
Таурин 0,5 4,0
Вода Остальноек
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
