АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "КАТАЦЕЛ"
(51) 7 A61K31/14
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 27.09.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 2000.03.10
(21) Регистрационный номер заявки: 98116755/14
(22) Дата подачи заявки: 1998.09.01
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.09.01
(45) Опубликовано: 2000.03.10
(56) Аналоги изобретения: SU 1517173, 30.04.95. SU 1796185 А1, 23.02.93. RU 2082399 С1, 27.06.97. US 3966904, 29.06.76. US 4870108, 26.09.89. DE 2272651, 26.12.75.
(71) Имя заявителя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов
(72) Имя изобретателя: Иванова Г.П.; Таратина Т.М.; Москвичев Б.В.; Нынь И.В.
(73) Имя патентообладателя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов
(98) Адрес для переписки: 198320, Санкт-Петербург, ул.Свободы, 52, СПбНИИВС
(54) АНТИСЕПТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО "КАТАЦЕЛ"
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антисептических композиций для профилактики и лечения ран, ожогов и инфекционных осложнений при заболеваниях кожи. Средство содержит водорастворимый полиэлектролитный комплекс катамина АБ и натрий карбоксиметилцеллюлозы, хлористый натрий, глицерин и воду при соотношении компонентов, мас.%: катамин АБ 0,5 - 1,0, натрий карбоксиметилцеллюлоза 4,0 - 5,0, хлористый натрий 2,5 - 3,5, глицерин 8,0 - 12,0, вода - остальное. Технический результат: изобретение расширяет арсенал антисептических средств. 1 ил., 6 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается антисептических композиций для профилактики и лечения ран, ожогов и инфекционных осложнений при заболеваниях кожи.
Известно бактерицидное средство широкого спектра действия - алкилдиметилбензиламмония хлорид (катамин АБ), одна из лекарственных форм которого - роккал, представляющая собой водный 1 -10% раствор смеси алкилдиметилбензиламмония хлоридов применяется в качестве антисептического препарата для обработки рук хирурга, операционного поля и раневых поверхностей, для дезинфекции хирургических инструментов, предметов уходя за больными, помещений (М. Д. Машковский, Лекарственные средством, ч. II, М.: "Медицина", 1993 г.). Катамин АБ под названием бензалкония хлорид входит во многие зарубежные фармакопеи (Франция, США, Великобритания). Этот препарат активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых видов дрожжеподобных и нитчатых грибов. Он является ингибитором ряда ферментов бактерий, микробных токсинов.
Однако этот препарат обладает высокой токсичностью и кожно-раздражающим действием.
Известен препарат катапол, представляющий собой высокомолекулярный модифицированный антисептик, комплекс диметилбензилалкиламмоний хлорида (катамина АБ) и сополимера винилпирролидона с кротоновой кислотой (авт. св. СССР N 1517173, МКИ4 A 61 K 31/14). Катапол менее токсичен и не вызывает кожных раздражений, обладает пролонгированным действием.
Однако возможности широкого использования катапола ограничены, так как не налажен его промышленный выпуск из-за отсутствия отечественного сырья, а именно кротоновой кислоты. Кроме того, лекарственная форма катапола (водный 10%-ный раствор) создает определенные трудности в его использовании, поскольку перед употреблением возникает необходимость разведения препарата до 1 -3%-ной концентрации раствора.
Предлагаемое изобретение решает задачу расширения арсенала эффективных антисептических лекарственных средств.
Создан антисептический лекарственный препарат катацел - водорастворимый полиэлектролитный комплекс диметилбензилалкиламмоний хлорида (катамина АБ) и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ).
Данный полиэлектролитный комплекс (ПЭК) получается в результате электростатического взаимодействия природного поликатиона Na-КМЦ заряженных частиц поверхностноактивного вещества катамина АБ с образованием солевых связей между карбоксильными группами полиме6ра и четвертичного аммонийного основания.
Наличие ПЭК подтверждается рядом научных экспериментов, в частности гель-хроматографией катацела на сефадексе в условиях, предотвращающих диссоциацию комплекса. При этом зона элюции катамина АБ переместилась из зоны элюции низкомолекулярных веществ в зону элюции высокомолекулярных веществ, что подтверждает увеличение молекулярной массы за счет присоединения к высокомолекулярному веществу - Na-КМЦ.
В результате межмакромолекулярной реакции могут образовываться как растворимые в воде, так и нерастворимые комплексы. Катацел - растворимый в воде комплекс, условия образования которого определены параметрами реакционной смеси, в том числе и концентрационными, что отражается на соотношениях компонентов комплекса: Na-КМЦ, катамина АБ, хлорида натрия (табл. 1).
В состав препарата входит как пластификатор многоатомный спирт глицерин, который при использовании катацела препятствует высыханию образующейся гелевой пленки.
Образование нового вещества - катацел, обладающего антимикробной активностью из соответствующих компонентов не является очевидным, так как такая высокомолекулярная модификация активного начала (катамина АБ) может привести к уменьшению антимикробной активности. Однако в нашем достигнуты положительные эффекты: местно-раздражающее действие катацела существенно уменьшилось по сравнению с катамином АБ, тогда как высокая антимикробная активность и широкий спектр действия катацела сохранились.
Катацел содержит катамин АБ, Na-КМЦ, хлористый натрий, глицерин и воду при следующем количественном содержании компонентов, мас.%:
Катамин АБ - 0,5 - 1,0
Na-КМЦ - 4,0 - 5,0
Хлористый натрий - 2,5 - 3,5
Глицерин - 8,0 - 12,0
Вода - Остальное
В качестве вспомогательных веществ в состав препарата может добавляться в микроколичестве рибофлавин, обуславливающий желтоватую окраску для придания более эстетичного вида препарату, а для анестезирующего действия может добавляться тримекаин.
Препарата катацел удобен для изготовления, поскольку представляет собой лекарственную форму - гель, который легко фасуется в тубы. Применение такой лекарственной формы также намного эффективнее и удобен, так как гель в отличие от раствора не растекается по обкатываемой поверхности, кроме того отпадает необходимость дополнительно перед его употреблением готовить раствор нужной концентрации.
Сырье, из которого готовится препарат не является дефицитным, Na-КМЦ не требует специального синтеза и широко используется в фармации.
Технология получения катацела проста и позволяет получать стандартный продукт. Она включает следующие стадии:
- приготовление рабочих растворов катамина АБ и Na-КМЦ;
- проведение реакции взаимодействия Na-КМЦ с катамином АБ;
- добавление пластификатора и красителя;
- тепловая обработка.
Получение препарата иллюстрируется следующими примерами (табл. 1).
Пример 1.
В химический термостойкий стакан вносят 4,0 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей 90oC воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.
В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 1 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 5 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 5 мл воды.
Затем полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ при тщательном перемешивании, добавляют 10 г глицерина и доводят массу препарата до 100 г.
Содержание катамина АБ 1%, Na-КМЦ 4%.
Пример 2.
В химический термостойкости стакан вносят 4,0 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей 90oC воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.
В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 0,5 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 5 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 5 мл воды.
Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, а затем добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.
Содержание катамина АБ 0,5%, Na-КМЦ 4%.
Пример 3.
В химической термостойкий стакан вносят 4 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей (около 90oC) воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.
В отдельных стаканчиках готовят растворы:
- 5 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 10 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 1 мл воды.
Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.
Содержание катамина АБ 5%, Na-КМЦ 4%.
Пример 4.
В химический термостойкий стакан вносят 4 г Na-КМЦ, заливают 60 мл горячей (около 90oC) воды, тщательно перемешивают и оставляют на 3 - 4 часа для полного набухания.
В отдельных стаканчиках готовят раствором:
- 1 г катамина АБ (в пересчете на 100% вещество) в 10 мл воды;
- 2,9 г натрия хлорида в 5 мл воды;
- 0,0005 г рибофлавина в 1 мл воды;
- 5 г тримекаина в 10 мл воды.
Полученные растворы последовательно вводят в раствор Na-КМЦ, тщательно перемешивают, добавляют 10 г глицерина, вновь перемешивают и доводят массу препарата до 100 г.
Содержание катамина АБ 1%, Na-КМЦ 4%, тримекаина 5%.
Таблица 1 содержит данные 12 примеров получения катацела. Оказалось, что увеличение содержания в препарате катамина АБ выше верхнего предела вызывает при использовании препарата местное раздражающее действие. Введение Na-КМЦ в большем количестве вызывает образование комков, так как равномерное набухание большего количества Na-КМЦ требует большего количества воды. Уменьшение катамина АБ и Na-КМЦ ниже нижних пределов не позволяет достичь желаемого эффекта. Концентрация хлористого натрия больше 3,5 и меньше 2,5 приводит к помутнению раствора, т.е. к образованию нерастворимых ПЭК. Уменьшение содержания глицерина в препарате ниже указанных пределов изменяет свойства гелевой пленки, а увеличение - не позволяет ввести в нужных количествах другие необходимые ингредиенты.
Экспериментальные исследования на животных показывают, что препарат является эффективным и безвредным лекарственным средством, стимулирующим процесс регенерации в ранах мягких тканей.
Препарат оказывает влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе стафилококки, эшерихии, что позволяет рекомендовать его для лечения гнойной патологии кожи и мягких тканей.
Тримекаин, входящий в его состав, оказывает анестезирующее действие, уменьшая болезненные ощущения в области поражения.
Препарат имеет гидрофильную пластичную основу, не нарушает газо- и теплообмена кожи, легко удаляется (при необходимости) с раневой поверхности водой, перекисью водорода или другими водными растворами.
Эффективность терапии достигается за счет механо-химических процессов в месте приложения и антимикробных свойств. Высокая гидрофильность препарата дает возможность смешиваться с раневым отделяемым.
Применение катацела при экспериментальных абсцессах, гнойной патологии кожи и серозно-слизистых полостей показало быстрое стихание воспалительного процесса под его воздействием, развитие свежих грануляций и эпителизации.
Длительное и многократное нанесение катацела на кожу не приводит к патологическим изменениям со стороны крови, мочи, не нарушает функцию почек и печени, не влияет на иммунную систему экспериментальных животных.
Были проведены опыты на 18 морских свинках (табл. 2). У животных моделировали гнойный процесс с поражением мягких тканей спины. В эксперименте использовали культуры золотистого стафилококка и эшерихии.
В опытных группах было отмечено быстрое подавление заражающей микрофлоры. Практически к 3 суткам микрофлора в ране отсутствовала. Одновременно шло сравнительно быстрое стихание воспалительных явлений, раннее развитие грануляций и появление зоны эпителизации по краям кожной раны. К 12 суткам процесс заживления был ярко выраженным, а к 20 суткам у 6 животных рана закрылась, а у 6 осталась плотная корочка, фиксированная над ограниченной чистой раневой поверхностью, составляющей не более 20% от начальной. Цитологические исследования подтвердили благоприятное влияние терапии на течение раневого процесса, существенное отличие его в опыте от контроля.
Результаты исследования катацела выявили выраженное противовоспалительное и антимикробное действие. Сочетание антимикробного и ранозаживляющего действия позволяет рекомендовать катацел при лечении ран различной этиологии в 1 м 2 фазе раневого процесса, пролежней, инфицированных трофических язв, инфицированных ожоговых поверхностей и другой хирургической патологии.
Эффективность в отношении подавления роста различной микрофлоры в сочетании с хорошими пластичными свойствами, обусловленными специальной добавкой глицерина, позволяет рекомендовать катацел также для обработки рук хирурги, операционного поля, смазывания мелких трещин, царапин, ссадин, порезов и т. д.
Катацел удобен для использования в военно-полевых условиях, при производственных травмах.
В лабораторных условиях проведено изучение сорбционно-кинетических характеристик препарата катацел на модели раневой поверхности, при одностороннем ограниченном контакте с модельной жидкостью (по методу И.М. Перцева, 1979; Б.М. Даценко с соавт., 1989).
В качестве модельных жидкостей использовалась цитратная кровь. Результаты изучения сорбционной способности представлены на чертеже.
Как видно на представленном чертеже, катацел относится к группе препаратов с умеренной осмотической активностью, проявляющейся только на протяжении 4 - 5 часов и превышает таковую в 2 раза 10% хлорида натрия и в 5 раз синтомициновой эмульсии.
В лабораторных условиях in vitro методом "агаровых пластин" (Методические рекомендации по определению антимикробной активности лекарственных препаратов, Минздрав, 1994) была определена антимикробная активность катацела по отношению к Staphylococcus, Ps. aeruginosa, Proteus, E. coli.
Штаммы этих микроорганизмов были выделены от больных, переведенных из других лечебных учреждений в Отделение ран и раневой инфекции Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН. Раны мягких тканей больных клинически были на 2 стадии раневого процесса. Обсемененность ран, по данным количественного метода исследования, была на уровне 103 - 104 м.т. в 1 г ткани.
Всего было проверено 200 штаммов, которые были разделены на 4 группы, каждая из которых состояла из 25 штаммов микроорганизмов отдельного вида. Полученные результаты представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, наибольшая антимикробная активность была выявлена по отношению к стафилококку. Все 50 штаммов были чувствительны к катацелу. Значительно слабее антимикробная активность по отношению к кишечной палочке, очень низкая по отношению к синегнойной палочке и вообще отсутствует по отношению к протею.
В Институте хирургии имени А.В. Вишневского РАМН проводилось клиническое изучение препарата катацел. Видовой состав микрофлоры, выделенной из ран больных, отобранных для лечения катацелом представлен в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, только в 7 случаях после курса лечения под повязками с катацелом из ран выявлялась микрофлора, но, анализируя эти случаи, выявлено, что оставшееся число микробов в 1 г ткани раны менее101.
Все больные отмечали хорошую переносимость катацела. Каких-либо побочных явлений сразу после наложения повязки, или в отдаленный период, когда смена повязок выполнялась через сутки, не было ни в одном случае. Препарат не вызывал неприятных ощущений, быстро впитывался, легко удалялся с раневой поверхности.
В 4 случаях выявленное умеренное количество гнойного отделяемого в ранах перед применением катацела исчезало только к концу второй недели. Во всех клинических наблюдениях повязка не прилипала к раневой поверхности, не пересыхала, не повреждала грануляционную ткань.
Как видно из таблицы 5, использование катацела в комплексном лечении ран позволило в короткие сроки нормализовать течение раневого процесса, значительно сократить сроки эпителизации и заполнения раневого дефекта зрелой, интенсивно кровоточащей, ярко-красного цвета грануляционной тканью.
В группе больных с выраженным болевым синдромом (больные с длительно незаживающими трофическими язвами, посттравматическими ранами) использование катацела с тримекаином в течение раневого процесса протекало более "комфортно" (со слов больных). После перевязки больные не испытывали сильных болей в области ран, язв. Не требовалось дополнительное назначение обезболивающих препаратов, как это делается при использовали традиционных препаратов при лечении аналогичных групп больных.
Сроки пребывания больного в стационаре при назначении катацела по сравнению с контрольной группой, где использовалась 5% синтомициновая эмульсия, были также значительно короче за счет появления возможности выполнить заключительный этап хирургического лечения - аутодермопластику, наложить первично-отсроченные или ранние вторичные швы на рану.
Выздоровление и улучшение течение раневого процесса отмечено у 33 больных, что составило 91,7%.
Комплексное клинико-лабораторное исследование эффективности препарата катацел при лечении различных групп больных с вялогранулирующими, длительно незаживающими ранами мягких тканей, трофическими язвами показало, что данный препарат относится к группе препаратов, стимулирующих регенераторный процесс.
При отсутствии обильного гноетечения, грамотрицательной микрофлоры использование катацела в комплексном лечение позволяет в течение 10 - 14 суток подготовить раны к пластическим операциям или закрытию их вторичными швами.
Катацел хорошо переносится больными, не вызывает общих или местных каких-либо аллергических реакций.
Катацел с добавлением тримекаина обладает местным обезболивающим эффектом, что позволяет его применять для лечения вялогранулирующих, длительно незаживающих ран мягких тканей, трофических язв с выраженным болевым синдромом.
Сотрудниками Санкт-Петербурского Центра по лечению хирургических инфекций проводилось клиническое изучение препарата катацел в местном лечении гнойных хирургических заболеваний мягких тканей (флегмоны кисти, гнойный парапроктит, гнойные заболевания мягких тканей на фоне сахарного диабета) с целью купирования гнойного процесса.
Пори оценке клинического течения гнойного процесса при местном применении катацела обращало на себя внимание обильное выделение гноя из раны. В среднем на 2 - 3 суток раньше происходило очищение раны от некроза, появлялись грануляции. Больные отмечали улучшение общего самочувствия.
У больных с острым гнойным парапроктитом катацел начинали применять в раннем послеоперационном периоде, на первой перевязке. Процесс характеризовался обширностью поражения по площади и глубине. Обычно уже через 6 часов после начала лечения отмечали уменьшение гиперемии и отека краев раны, исчезновение болей. Через сутки заметно уменьшалась величина карманов и общей площади раны, исчезла подрытость краев. Некротические массы отвергались от стенок и дна раны, экссудат становился жидким. Больные отмечали значительное уменьшение болевого синдрома.
Препарат катацел не вызывает аллергические реакции даже у больных с непереносимостью к лекарственным препаратам белковой природы.
После местного применения катацела наблюдался регенеративный тип клеточной реакции. Уменьшилось число нейтрофилов с преобладанием регенеративных форм. Новообразованные клеточные элементы были представлены гистеогенными клетками с выраженной дифференцировкой. Подобная гистеограмма свидетельствует о стихании воспалительной реакции и созревании молодой грануляционной ткани.
В те же сроки наблюдения на фоне местного применения 10% хлористого натрия клеточная реакция характеризовалась дегенеративно-воспалительным типом и лишь к 10 - 12 дню приобретала регенеративный характер.
Результаты клинических испытаний препарата катацел позволяют сделать следующие выводы:
- катацел может использоваться в качестве лечебного средства для лечения гнойных ран мягких тканей;
- катацел оказывает выраженное бактерицидное действие на микрофлору гнойного очага в течение суток;
- катацел с добавлением тримекаина наряду с противовоспалительным действием обладает местноанестезирующим эффектом, что немаловажно при локализации гнойного процесса в рефлексогенных областях (анореактальная зоны, область лица, кисть);
- местное применение катацел приводит к более быстрому купированию первой фазы воспаления и переходу к фазе репаративно-востановительных реакций;
- катацел является высокоэффективным средством для лечения гнойно-воспалительных заболеваний у пациентов с сахарным диабетом;
- катацел хорошо переносится больными и не вызывает побочных реакций при местном применении в течение 14 суток;
- катацел может быть использован местно как профилактическое антибактериальное средство при инфицированных ранах различного генезиса.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антисептическое средство, содержащее катамин АБ, хлористый натрий и воду, отличающееся тем, что в качестве полимера оно содержит натрий карбоксиметилцеллюлозу и дополнительно глицерин при следующих соотношениях, мас.%:
Катамин АБ - 0,5 - 1,0
Натрий карбоксиметилцеллюлоза - 4,0 - 5,0
Хлористый натрий - 2,5 - 3,5
Глицерин - 8,0 - 12,0
Вода - Остальное
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
