(51) МПК
C07D 215/56 (2006.01)
C07D 401/06 (2006.01)
C07D 409/06 (2006.01)
C07D 417/06 (2006.01)
A61K 31/47 (2006.01)
A61P 31/12 (2006.01)
A61P 31/18 (2006.01)
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
Документ: В формате PDF
(14) Дата публикации: 2006.04.27
(21) Регистрационный номер заявки: 2004121464/04
(22) Дата подачи заявки: 2003.11.20
(30) Приоритетные данные: 2002-336843 2002.11.20 пп.1-40 JP 2003-065807 2003.03.11 пп.1-40 JP 2003-139616 2003.05.16 п.22 JP
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.11.20
(43) Дата публикации заявки: 2005.04.20
(45) Опубликовано: 2006.04.27
(56) Аналоги изобретения: WO 98/45269 A1, 15.10.1998. WO 97/38999 А1, 23.10.1997. WO 02/0444 А2, 17.01.2002. SU 1582986 A3, 30.07.1980. RU 2056411 С1, 20.03.1996.
(72) Имя изобретателя: САТОХ Мотохиде (JP); КАВАКАМИ Хироси (JP); ИТОХ Йосихару (JP); СИНКАЙ Хисаси (JP); МОТОМУРА Такахиса (JP); АРАМАКИ Хисатеру (JP); МАЦУЗАКИ Юдзи (JP); ВАТАНАБЕ Ватару (JP); ВАМАКИ Суити (JP)
(73) Имя патентообладателя: ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2004.07.13
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: JP 03/14773 (20.11.2003)
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 2004/046115 (03.06.2004)
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной
(54) СОЕДИНЕНИЕ 4-ОКСОХИНОЛИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ВИЧ ИНТЕГРАЗЫ
Изобретение относится к новому биологически активному соединению 4-оксохинолина, которое полезно в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Описывается анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
где кольцо Су представляет фенильную группу, нафтильную группу или пиридильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А, где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, С1-4алкильной группы, галогенС1-4алкильной группы, галогенС 1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2 , -SO2NRa1Ra2, -NRa1 CORa3, -SO2Ra3, -NRa1 SO2Ra3 и -COORa1, где R a1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет С1-4 алкильную группу; R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы В, или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы В, где группа В представляет группу, состоящую из фенильной группы, необязательно замещенной фенильной группой или 1 -5 атомами галогена; С3-6циклоалкильной группы, имидазолильной группы, бензотиофенильной группы, тиазолильной группы, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами, морфолинильной группы, пиридильной группы, -OR a4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6, где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, С1-4алкильную группу или фенильную группу, Ra6 представляет С1-4 алкильную группу; R2 представляет атом водорода или С1-4алкильную группу; R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, атом галогена или С1-4алкоксигруппу; Х представляет C-R32 ; и Y представляет C-R33 или атом азота, где R 32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, пирролидинильную группу, С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, -ORa7, -SRa7, -NR a7Ra8, -NRa7CORa9, -COOR a10 или -N=CH-NRa10Ra11, где R a7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, фенильную группу или C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную С3-6циклоалкильной группой или гидроксигруппой, Ra9 представляет С 1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или С1-4алкильную группу. Также описываются соединение формулы III, ингибитор интегразы, противовирусный агент, анти-ВИЧ композиция, анти-ВИЧ агент, применение соединения 4-оксохинолина, способ ингибирования интегразы, способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, противовирусная композиция и коммерческая упаковка (варианты). Технический результат - создание фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием. 14 н. и 26 з.п. ф-лы, 7 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому соединению 4-оксохинолина, полезное в качестве анти-ВИЧ агента, и к его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится также к новому применению некоторых соединений 4-оксохинолина и их фармацевтически приемлемых солей в качестве анти-ВИЧ агентов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ агенту, содержащему соединение 4-оксохинолина, которое, в частности, демонстрирует анти-ВИЧ действие, основанное на его ингибирующей интегразу активности, или его фармацевтически приемлемую соль.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (типа 1)), принадлежащий к ретровирусам, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита).
ВИЧ поражает группы CD4 позитивных клеток, таких как хелперные T-клетки, макрофаги и дендритные клетки, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.
Соответственно, фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в организме или подавляет его рост, является эффективным для лечения или профилактики СПИД.
ВИЧ содержит бимолекулярный РНК ген в белке ядра, который покрыт оболочковым белком. РНК кодирует некоторые ферменты (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерные для вируса и т.п., и содержит транслированную обратную транскриптазу и интегразу в ядре, так же как и протеазу внутри ядра и вне него.
ВИЧ прикрепляется к клетке-хозяину и проникает в нее, вызывая разрушение оболочки, и выделяет комплекс РНК и интегразы и т.п. в цитоплазму. Из РНК за счет обратной транскриптазы транскрибируется ДНК, и образуется двухцепочечная ДНК полной длины. ДНК попадает в ядро клетки-хозяина и интегрируется посредством интегразы в ДНК клетки-хозяина. Интегрированная ДНК превращается в мРНК под действием полимеразы клетки-хозяина, причем из этой мРНК под действием ВИЧ протеазы и т.п. синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, в результате чего в итоге образуются вирусные частицы, которые затем претерпевают созревание и выделяются.
Считают, что такие вирус-специфические ферменты существенны для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени для создания антивирусных агентов, и некоторые анти-ВИЧ агенты уже созданы.
Например, зидовудин, диданозин, ламивудин и т.п. уже имеются в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и т.п. - в качестве ингибиторов протеазы.
Кроме того, была использована комбинированная терапия несколькими лекарствами, одновременно использующая эти фармацевтические агенты. Например, клинически было опробовано совместное применение двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и диданозина) и совместное применение трех агентов-ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина) и ингибитора протеазы (нелфинавира) и т.п. Такая комбинированная терапия несколькими лекарствами становится основным направлением терапии СПИД (см., например, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).
Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные эффекты, такие как нарушения функций печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и т.п. Кроме того, проблемы возникают из-за приобретения устойчивости к фармацевтическим агентам. Еще хуже то, что стало известно о появлении ВИЧ, который демонстрирует устойчивость ко многим лекарствам при комбинационной терапии несколькими лекарствами.
Учитывая эти обстоятельства, была бы желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического агента, в частности разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма действия, причем ожидается создание анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, так как характеризующая ретровирус интеграза является необходимым ферментом для роста ВИЧ.
Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы до сих пор не был найден.
Известные соединения, относительно схожие с анти-ВИЧ агентом настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.
WO02/0704865 раскрывает следующие соединения [A], [B] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/0704865, с. 118, пример I-62, с. 203, пример I-152).
Кроме того, WОО2/36734 раскрывает следующее соединение [C] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/36734, с. 106, пр.3).
Кроме того, WO02/55079 раскрывает следующее соединение [D] и т.п. в качестве анти-ВИЧ агентов, обладающих ингибирующей интегразу активностью (см. WO02/055079, с. 79, пр.1).
Соединение [D]
Однако эти публикации не включают соединение 4-оксохинолина, раскрытое в описании настоящего изобретения, и нет никаких описаний, предполагающих его существование.
Соединения, относительно схожие с соединением настоящего изобретения, раскрыты в следующих работах.
В патенте США 3472859 раскрыто следующие соединения [E] и т.п. в качестве антибактериальных агентов или антимикробных агентов (см. патент США 3472859, столбец 11, строка 10).
Соединение [Е]
Кроме того, JP-A-48-26772 раскрывает следующие соединения [F] и т.п. в качестве соединений, обладающих антибактериальной активностью (см., например, JP-A-48-26772, с. 6, пример 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, сс. 21-32, March 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No.14, сс. 13-16, 1984).
Кроме того, была проведена фармакологическая оценка следующих соединений [G] и т.п. в качестве ингибиторов дегидрогеназы (см. Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, сс. 235-237, 1972).
Кроме того, JP-A-2002-534416 (семейство патентов: WO00/40561, патент США 6248739, EP1140850) раскрывает следующее соединение [H] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534416, с. 141, соединение 60).
JP-A-2002-534417 (семейство патентов: WO00/40563, патент США 6248736, EP1140851) раскрывает также следующее соединение [J] и т.п. в качестве синтетических промежуточных соединений для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. JP-A-2002-534417, с. 34, соединение 18).
Соединение [J]
Кроме того, WO01/98275 (семейство патентов: США 2001/103220) раскрывает следующее соединение [K] и т.п. в качестве синтетических промежуточных для соединений, обладающих антивирусной активностью (см. WO01/98275, с. 39, строка 29).
Более того, JP-A-4-360872 (семейство патентов: США 5985894, EP498721B1) раскрывает следующее соединение [L] и т.п. в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием против рецепторов анти-ангиотензина II (см. JP-A-4-360872, с.64, Table 1).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
На основании фармакологических исследований и полученных клинических результатов и т.п. было обнаружено, что анти-ВИЧ агент эффективен для профилактики возникновения СПИД и для его лечения, и более конкретно, соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, может обеспечить эффективный анти-ВИЧ агент.
Поэтому целью настоящего изобретения является создание фармацевтического агента, обладающего анти-ВИЧ действием, более конкретно фармацевтического агента, обладающего ингибирующим интегразу действием.
Авторы настоящего изобретения предприняли интенсивные исследования в попытке обнаружить соединение, обладающее анти-ВИЧ действием, более конкретно соединение, обладающее ингибирующим интегразу действием, и завершили настоящее изобретение.
Соответственно, настоящее изобретение представлено в следующих пунктах (1)-(41).
(1) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента:
где
кольцо Cy представляет C 3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,
где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;
R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы B, или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6,
где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;
R2 представляет атом водорода или C1-4алкильную группу;
R 31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C1-4алкильную группу, C1-4алкоксигруппу, C1-4алкилсульфанильную группу, галогенC1-4алкильную группу или галогенC 1-4алкилоксигруппу;
X представляет C-R 32 или атом азота; и
Y представляет C-R 33 или атом азота,
где R32 и R33 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, -ORa7, -SR a7, -NRa7Ra8, -NRa7COR a9, -COORa10 или -N=CH-NRa10R a11,
где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу.
(2) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где X представляет C-R32 и Y представляет C-R33 .
(3) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где кольцо Cy представляет
где
R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,
где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкилььную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;
R5 представляет заместитель, выбранный из атома водорода и группы А, и R 4 и R5 могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются; и
m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 для каждого из m могут быть одинаковыми или различными.
(4) Анти-ВИЧ агент по вышеуказанному п.(1), где R2 представляет атом водорода.
(5) Соединение 4-оксохинолина, представленное следующей формулой [II] или его фармацевтически приемлемая соль:
где
R4 и R6, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из следующей группы А,
где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1 , -SRa1, -NRa1Ra2, -CONR a1Ra2, -SO2NRa1Ra2 , -CORa3, -NRa1CORa3, -SO 2Ra3, -NRa1SO2Ra3 , -COORa1 и -NRa2COORa3,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу;
R5 представляет заместитель, выбранный из атома водорода и вышеуказанной группы А, и R4 и R5 могут образовывать конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, заместителями которого они являются;
m равно 0 или целому числу от 1 до 3, и если m равно 2 или 3, тогда R6 каждого из m могут быть одинаковыми или различными;
R1 представляет заместитель, выбранный из следующей группы B или C1-10 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4 , -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5 , -SO2NRa4Ra5, -CORa6 , -NRa4 CORa6, -SO2Ra6 , -NRa4SO2Ra6, -COORa4 и -NRa5COORa6,
где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10 углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А;
R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C 1-4алкильную группу, C1-4алкоксигруппу, C 1-4алкилсульфанильную группу, галогенC1-4алкильную группу или галогенC1-4алкилоксигруппу; и
R 32 и R33, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, атом галогена, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, ORa7, -Ra7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11,
где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу.
(6) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R31 представляет атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу или C1-4 алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
(7) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(6), где R 31 представляет атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
(8) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где
R32 и R33 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,
где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и группа А представляет группу, содержащую цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атомы галогена, C 1-4алкильную группу, галогенC1-4алкильную группу, галогенC1-4алкилоксигруппу, -ORa1, -SR a1, -NRa1Ra2, -CONRa1R a2, -SO2NRa1Ra2, -COR a3, -NRa1CORa3, -SO2R a3, -NRa1SO2Ra3, -COOR a1 и -NRa2COORa3,
где R a1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C1-4 алкильную группу, C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,
где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7, -SRa7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 или -N=CH-NRa10Ra11,
где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 и Ra11 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода или C1-4алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R32 представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена, C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -OR a4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR a4Ra5, -SO2NRa4Ra5 , -CORa6, -NRa4CORa6, -SO 2Ra6, -NRa4SO2Ra6 , -COORa4 и -NRa5COORa6,
где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7, -SRa7, -NRa7 Ra8, -NRa7CORa9 или -COOR a10,
где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, Ra9 представляет C1-4алкильную группу, и Ra10 представляет атом водорода или C 1-4алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(10) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(9), где R32 представляет атом водорода, -OR a7 или -NRa7Ra8, где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B, или его фармацевтически приемлемая соль.
(11) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(8), где
R33 представляет атом водорода, C 1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6,
где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa7 или -NR a7Ra8,
где Ra7 и Ra8 , одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(12) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(11), где R33 представляет атом водорода, -ORa7 или -NRa7Ra8,
где Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, группу B или C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и вышеуказанной группы B,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(13) Соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(8)-(12), где
Ra7 и Ra8, одинаковые или различные, и каждый представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и следующей группы B, где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,
где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(14) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где
R4 и R5, одинаковые или различные, и каждый представляет заместитель, выбранный из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильной группы, галогенC1-4алкильной группы, галогенC 1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2 , -SO2NRa1Ra2, -NRa1 CORa3, -SO2Ra3, -NRa2 COORa3 и -COORa1,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C1-4алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(15) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(14), где
R4 представляет фенильную группу, атом галогена, C1-4алкильную группу, галогенC1-4алкилоксигруппу, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1 Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3 , -NRa1SO2Ra3 или -COOR a1,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C1-4алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(16) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(15), где R4 представляет атом галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(17) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R5 представляет атом водорода, цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом галогена, C1-4алкильную группу, галогенC1-4алкильную группу, -ORa1, -SRa1, -NRa1R a2, -CONRa1Ra2, -SO2NR a1Ra2 или -NRa1CORa3,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу или бензильную группу, и Ra3 представляет C 1-4алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(18) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R6 представляет атом галогена,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(19) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где m представляет 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(20) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), где R1 представляет C 3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы A,
где группа А представляет группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, атома галогена, C1-4алкильой группы, галогенC 1-4алкильной группы, галогенC1-4алкилоксигруппы, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2 , -CONRa1Ra2, -SO2NRa1 Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3 , -SO2Ra3, -NRa1SO2 Ra3, -COORa1 и -NRa2COOR a3,
где Ra1 и Ra2, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу или бензильную группу и Ra3 представляет C1-4алкильную группу, заместитель, выбранный из -NR a4Ra5, -NRa4CORa6, -NR a4SO2Ra6 и -NRa5COOR a6,
где Ra4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4 алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (где гетероциклическая группа представляет насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, кроме атома(атомов) углерода, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или
C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6 (где Ra4, Ra5, Ra6 и группа А имеют указанные выше значения),
или его фармацевтически приемлемая соль.
(21) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(20), где
R1 представляет C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B,
где группа B представляет группу, состоящую из C3-10 углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, -ORa4, -SR a4, -NRa4Ra5, -CONRa4R a5, -SO2NRa4Ra5, -COR a6, -NRa4CORa6, -SO2R a6, -NRa4SO2Ra6, -COOR a4 и -NRa5COORa6,
где R a4 и Ra5, одинаковые или различные, и каждый представляет атом водорода, C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, и Ra6 представляет C1-4алкильную группу, C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А или гетероциклической группы (как определено выше), необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(22) Соединение 4-оксохинолина по вышеуказанному п.(5), которое выбирают из группы, включающей следующие соединения, как:
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-1),
6-(2,3-дихлорбензил)-8-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-2),
6-(2,3-дхлорбензил)-1-(2-метансульфониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-3),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-имидазол-1-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-4),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-5),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилкарбамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-6),
1-карбамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-7),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-8),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-сульфамоилметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-9),
1-(2-карбоксиэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-10),
1-(2-гидроксиэтил)-6-нафталин-1-илметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-11),
метиловый эфир 6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1-12),
1-(2-карбамоилэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-13),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-оксопропил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-14),
1-бензил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-15),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-16),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-фенилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-17),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-изобутил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-18),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-фенилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-19),
1-бифенил-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-20),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-21),
1-бензо[b]тиофен-2-илметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-22),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3,4-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-23),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-диметиламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-24),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-25),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-26),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-27),
1-карбоксиметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-28),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-(4-метилтиазол-5-илтил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-29),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-30),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метилсульфанилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-32),
6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-33),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-34),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-35),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-36),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-37),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-пропил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-38),
1-бутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-39),
1-циклопентилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-40),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-метансульфонилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-41),
1-циклогексилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-42),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-43),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-44),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-(2-пиридин-2-илэтил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-45),
1-(2-аминоэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-46),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-47),
1-(2-ацетиламиноэтил)-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-48),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-этоксикарбониламиноэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-49),
6-(2,3-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-50),
6-(2-хлор-4-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-51),
6-(2-хлорбензил)-4-оксо-1-фенетил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-65),
6-(2-хлор-3-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-66),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфанилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-68),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфонилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-69),
1-трет-бутилсульфамоилметил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-70),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-71),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-72),
6-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-73),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-74),
6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-сульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-75),
6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-метилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-76),
6-(2-хлор-6-фторбензил)-1-диметилсульфамоилметил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-77),
6-(2-хлор-3-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-79),
6-(2-бромбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-80),
6-(2-хлор-3-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-82),
1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метансульфонилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-85),
6-бифенил-2-илметил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-86),
6-(2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-87),
6-(2-хлор-5-метилсульфанилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-92),
1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-6-(2-трифторметилоксибензил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-93),
6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-97),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-99),
6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-100),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-101),
1-циклопропил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1-102),
1-амино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-1),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метоксикарбониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-2),
1-ацетиламино-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-3),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метансульфониламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-4),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(N-метансульфонил-N-метиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-5),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-диметиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-6),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-7),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-этиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2-8),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-1),
6-(3-хлор-2-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-2),
6-(3-хлор-2-метоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-3),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-4),
6-(2,3-дихлорбензил)-5-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-5),
6-(2,3-дихлорбензил)-7-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-6),
1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метиламинобензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-7),
6-(2-диметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-8),
6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1-фенил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-9),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-10),
1-циклобутил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-12),
1-циклопентил-6-(2,3-дихлорбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-13),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-14),
6-(2-диметилсульфамоилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-16),
6-(3-хлор-2,4-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-17),
6-(2-карбоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-18),
1-(2-гидроксиэтил)-6-(2-метилсульфамоилбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-19),
6-(2,3-дихлорбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-20),
7-хлор-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-21),
6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-22),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-23),
(R)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-24),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-трифторметил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-25),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-26),
7-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-27),
6-(2-этилметиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-28),
6-[2-(N-метил-N-пропиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-29),
6-[2-(N-бензил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-30),
6-[2-(N-метансульфонил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-31),
6-[2-(N-изопропил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-32),
1-трет-бутил-6-(3-хлор-2-фторбензил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-33),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-34),
8-амино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-35),
7-карбокси-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-36),
6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-37),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-38),
8-ацетиламино-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-39),
5-циано-6-(2,3-дихлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-40),
6-[2-(N-ацетил-N-метиламино)бензил]-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-41),
6-(2-диэтиламинобензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-42),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-43),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-44),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7,8-диметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-45),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-47),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-метиламино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-48),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-49),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-(диметиламинометиленамино)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-50),
метиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3-51),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-фенокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-52),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-53),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропиламино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-54),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-55),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-56),
(S)-6-(3-хлор-2,6-дифторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-57),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-8-пропилокси-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-58),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-59),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-60),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-61),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-диметиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-62),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-63),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диэтиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-64),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-метиламино-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-65),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-7-пирролидин-1-ил-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-66),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-67),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-68),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-циклогексилметокси-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-69),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-70),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-71),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-72),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-73),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-74),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-75),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(2-гидроксиэтилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-76),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-7-(3-гидроксипропилокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-77),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-8-(2-гидроксиэтиламино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-78),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-79),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-диметиламино-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-80),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-81),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-82),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-83),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-84),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-бензил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3-85),
6-(2-хлор-5-метансульфонилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-1),
6-(2-этилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-4),
6-(2-хлор-5-метилбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-5),
6-(2-хлор-5-фторбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-6),
6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-7),
6-(2,3-дихлорбензил)-7-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-9),
6-(2-хлор-5-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-11),
6-(2,3-дихлорбензил)-5-фтор-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-12),
6-(2-этоксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-13),
6-(2-гидроксибензил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-14),
6-(2,3-дихлорбензил)-7-метил-1-(2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-15),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(2-гидрокси-1-метилэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-16),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-17),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-18),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-19),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-20),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-21),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-22),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-23),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-24),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-25),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-26),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-27),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-28),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)пропил]-7-метилсульфанил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-29),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-30),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-31),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-32),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-33),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-34),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-35),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-7-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-36),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-37),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-38),
6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((1S,2S)-1-гидроксиметил-2-метилбутил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-39),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-40),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-41),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-42),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-7-этокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-43),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-44),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-45),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-гидроксиметил-2-метилпропил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-46),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-47),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-8-этокси-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-48),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[1-(гидроксиметил)бутил]-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-49),
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-(1-циклогексил-2-гидроксиэтил)-8-изопропилокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-50) и
(S)-6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[2,2-диметил-1-(гидроксиметил)пропил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4-52),
или его фармацевтически приемлемая соль.
(23) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
(24) Ингибитор интегразы, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(25) Противовирусный агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(26) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.
(27) Анти-ВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и один или более из типов анти-ВИЧ активных веществ в качестве активного ингредиента.
(28) Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(1)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для терапии несколькими лекарствами, включающей другой (другие) анти-ВИЧ агент(агенты).
(29) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения анти-ВИЧ агента.
(30) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора интегразы.
(31) Применение соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли для получения противовирусного агента.
(32) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.
(33) Способ профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания по вышеуказанному п.(32), который включает далее введение указанному млекопитающему эффективного количества по крайней мере одного другого анти-ВИЧ активного вещества.
(34) Способ ингибирования интегразы, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.
(35) Способ профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли.
(36) Анти-ВИЧ композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(37) Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, которая содержит соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
(38) Антивирусная композиция, содержащая соединение 4-оксохинолина по любому из вышеуказанных пп.(5)-(22) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
(39) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(36) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения ВИЧ инфекционного заболевания.
(40) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(37) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для ингибирования интегразы.
(41) Коммерческая упаковка, включающая композицию по вышеуказанному п.(38) и прилагаемую к ней письменную инструкцию, причем в письменной инструкции указано, что указанная композиция может или должна быть использована для профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания.
Определения каждого из заместителей и каждого из фрагментов, используемых в настоящем описании, имеют следующие значения.
Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.
В качестве R32, R 33, R4, R5, R6, R 6', R6'', R6''' и группы А особенно предпочтительны атом фтора и атом хлора, в качестве R32 и R5 более предпочтителен атом хлора, и в качестве R31, R33, R 4, R6', R6''' и атома галогена "C1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", более предпочтителен атом фтора.
Термин "C1-4алкильная группа" означает алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода, которая более конкретно представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу.
В качестве R2, R 31 и Ra6 предпочтительны метильная группа и этильная группа, в качестве R4, R5, R 6, R6', R6'', R6''' и группы А предпочтительны метильная группа, этильная группа и изопропильная группа, причем более предпочтительна метильная группа, в качестве Ra1 и Ra2 предпочтительны метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа, причем более предпочтительна метильная группа, в качестве Ra3, Ra9, Ra10, Ra11 и группы А предпочтительна метильная группа, и в качестве R a4 и Ra5 предпочтительны метильная группа, этильная группа и трет-бутильная группа.
Термин "галогенC 1-4алкильная группа" означает "C1-4 алкильную группу", как определено выше, которая замещена 1-9, предпочтительно 1-3, "атомами галогена", как определено выше.
Ее конкретные примеры включают 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-бромметильную группу, 3-фторпропильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу, 4-хлорбутильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу, 4,4,4-трифторбутильную группу, пентафторэтильную группу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтильную группу и т.п.
В качестве R31, R4, R5, R6, R6', R6'' , R6''' и группы А предпочтительна трифторметильная группа.
Термин "C1-4алкоксигруппа" означает алкилоксигруппу, в которой ее алкильный фрагмент представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше, а ее конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропилоксигруппу, бутоксигруппу, изобутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу и т.п.
Для R31 предпочтительна метоксигруппа.
Термин "C1-4алкилсульфанильная группа" означает алкилсульфанильную группу, где ее алкильный фрагмент представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше. Ее конкретные примеры включают метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, бутилсульфанильную группу, изобутилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.
Для R 31 предпочтительна метилсульфанильная группа.
Термин "галогенC1-4алкилоксигруппа" означает галогенC 1-4алкилоксигруппу, где ее галогеналкильный фрагмент означает "галогенC1-4алкильную группу", как определено выше.
Ее конкретные примеры включают 2-фторэтилоксигруппу, 2-хлорэтилоксигруппу, 2-бромметилоксигруппу, 3-фторпропилоксигруппу, 3-хлорпропилоксигруппу, 4-фторбутилоксигруппу, 4-хлорбутилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтилоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, пентафторэтилоксигруппу, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтилоксигруппу и т.п.
Для R31, R4, R5 , R6, R6', R6'', R6''' и группы А предпочтительна трифторметилоксигруппа.
Термин "C3-10углеродное кольцо" означает насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую 3-10 атомов углерода, примеры которой включают арильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или их конденсированное кольцо.
Конкретные примеры "арильной группы" включают фенильную группу, нафтильную группу, пенталенильную группу, азуленильную группу и т.п., предпочтительно фенильную группу и нафтильную группу, особенно предпочтительно фенильную группу.
Конкретные примеры "циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, адамантильную группу, норборнанильную группу и т.п., предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
"Циклоалкенильная группа" содержит, по крайней мере, предпочтительно 1 или 2 двойные связи, и ее конкретные примеры включают циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентерильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексенильную группу, циклогексадиенильную группу (2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и т.п.), циклогептенильную группу и циклооктенильную группу и т.п.
Конкретные примеры конденсированных колец этих "арильной группы", "циклоалкильной группы" и "циклоалкенильной группы" включают инденильную группу, инданильную группу, 1,4-дигидронафтильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную группу и т.п.), пергидронафтильную группу и т.п. Предпочтительно, чтобы это было конденсированное кольцо, состоящее из фенильной группы и другого кольца, примерами которого могут служить инденильная группа, инданильная группа, 1,4-дигидронафтильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и т.п., и особенно предпочтительна инданильная группа.
Термин "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", означает "C3-10углеродное кольцо", как определено выше, которое необязательно замещено 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A, и включает незамещенное "C3-10углеродное кольцо".
Термин "группа А" обозначает группу, состоящую из цианогруппы, фенильной группы, нитрогруппы, "атома галогена", как определено выше, "C1-4алкильной группы", как определено выше, "галогенC1-4алкильной группы", как определено выше, "галогенC1-4алкилоксигруппы", как определено выше, -ORa1, -SRa1, -NR a1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO 2NRa1Ra2, -CORa3, -NR a1CORa3, -SO2Ra3, -NR a1SO2Ra3, -COORa1 и -NR a2COORa3, где Ra1 и Ra2 одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, "C1-4алкильную группу", как определено выше, или бензильную группу, и Ra3 представляет "C 1-4алкильную группу", как определено выше.
Конкретные примеры "-ORa1" включают гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропилоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.
Конкретные примеры "-SR a1" включают меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.
Конкретные примеры "-NRa1Ra2" включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бензил-N-метиламиногруппу и т.п.
Конкретные примеры "-CONR a1Ra2" включают карбамоильную группу, метиламинокарбонильную группу, этиламинокарбонильную группу, пропиламинокарбонильную группу, изопропиламинокарбонильную группу, трет-бутиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, N-метил-N-этиламинокарбонильную группу и т.п.
Конкретные примеры "-SO2NRa1Ra2" включают сульфамоильную группу, метиламиносульфонильную группу, этиламиносульфонильную группу, пропиламиносульфонильную группу, изопропиламиносульфонильную группу, трет-бутиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу, N-метил-N-этиламиносульфонильную группу и т.п.
Конкретные примеры "-CORa3" включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу и т.п.
Конкретные примеры "-NR a1CORa3" включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, пивалоиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу и т.п.
Конкретные примеры "-SO 2Ra3" включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу и т.п.
Конкретные примеры "-NRa1SO2Ra3" включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу и т.п.
Конкретные примеры "-COORa1" включают карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и т.п.
И конкретные примеры "-NRa2COORa3" включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропилоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу и т.п.
В качестве группы A предпочтительны цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа, этильная группа, изопропильная группа, трифторметильная группа, трифторметилоксигруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, метилсульфанильная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, изопропиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа, N-бензил-N-метиламиногруппа, карбамоильная группа, метиламинокарбонильная группа, диметиламинокарбонильная группа, сульфамоильная группа, метиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, ацетильная группа, ацетиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, метилсульфонильная группа, метилсульфониламиногруппа, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа, карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа, карбоксиаминогруппа и метоксикарбониламиногруппа.
В качестве группы A особенно предпочтительны цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа, трифторметильная группа, трифторметилоксигруппа, гидроксигруппа, метоксигруппа, этоксигруппа, метилсульфанильная группа, аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа, N-бензил-N-метиламиногруппа, диметиламинокарбонильная группа, метиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, ацетиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, метилсульфонильная группа, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа и карбоксильная группа, и более предпочтительны атом фтора и атом хлора.
Количество заместителей предпочтительно 1-3, и если "C 3-10углеродное кольцо" представляет фенильную группу, кольцо Cy является предпочтительно монозамещенным в положении 2, монозамещенным в положении 3, дизамещенным в положениях 2,3, дизамещенным в положениях 2,4, дизамещенным в положениях 2,5, дизамещенным в положениях 2,6, тризамещенным в положениях 2,3,4, тризамещенным в положениях 2,3,5, тризамещенным в положениях 2,3,6, особенно предпочтительно является дизамещенным в положениях 2,3.
Конкретные примеры "C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы А" включают фенильную группу, нафтильную группу, 2-фторфенильную группу,
2-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу,
3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу,
3-бромфенильную группу, 4-фторфенильную группу,
2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу,
2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу,
2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу,
4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу,
3-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу,
3-изопропилфенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу,
3-трифторметилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу,
3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу,
2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу,
2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу,
2-пропоксифенильную группу, 3-пропоксифенильную группу,
2-(трифторметил)фенильную группу,
3-(трифторметил)фенильную группу,
2-(трифторметилокси)фенильную группу,
3-(трифторметилокси)фенильную группу,
2-метилсульфамоилфенильную группу,
3-метилсульфамоилфенильную группу, 2-аминофенильную группу,
3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу,
3-(метиламино)фенильную группу,
2-(диметиламино)фенильную группу,
3-(диметиламино)фенильную группу,
2-(ацетиламино)фенильную группу,
3-(ацетиламино)фенильную группу, 2-бифенильную группу,
3-бифенильную группу, 2-(метилсульфонил)фенильную группу,
3-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-сульфамоилфенильную группу, 3-сульфамоилфенильную группу,
2-(метиламиносульфонил)фенильную группу,
3-(метиламиносульфонил)фенильную группу,
2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,
3-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,
2-(диметилсульфонил)фенильную группу,
2-(метилсульфониламино)фенильную группу,
3-(метилсульфониламино)фенильную группу,
2-карбамоилфенильную группу, 3-карбамоилфенильную группу,
2-(метилкарбамоил)фенильную группу,
3-(метилкарбамоил)фенильную группу,
2-(диметилкарбамоил)фенильную группу,
3-(диметилкарбамоил)фенильную группу,
2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу,
2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу,
2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу,
2,6-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,
2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу,
2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу,
5-хлор-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-хлорфенильную группу,
2-хлор-5-нитрофенильную группу, 2-хлор-3-метилфенильную группу,
2-хлор-5-метилфенильную группу,
2-хлор-3-(трифторметил)фенильную группу,
2-хлор-5-(трифторметил)фенильную группу,
2-хлор-3-гидроксифенильную группу,
2-хлор-5-гидроксифенильную группу,
2-хлор-3-метоксифенильную группу,
2-хлор-5-метоксифенильную группу,
2-хлор-3-метилсульфамоилфенильную группу,
2-хлор-5-метилсульфамоилфенильную группу,
2-хлор-3-аминофенильную группу, 2-хлор-5-аминофенильную группу,
2-хлор-3-(метиламино)фенильную группу,
2-хлор-5-(метиламино)фенильную группу,
2-хлор-3-(диметиламино)фенильную группу,
2-хлор-5-(диметиламино)фенильную группу,
2-хлор-3-(ацетиламино)фенильную группу,
2-хлор-5-(ацетиламино)фенильную группу,
2-хлор-3-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-3-(метилсульфониламино)фенильную группу,
2-хлор-5-(метилсульфониламино)фенильную группу,
2,3,4-трифторфенильную группу,
2-хлор-3,4-дифторфенильную группу,
2-хлор-3,5-дифторфенильную группу,
2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,
2-хлор-4,5-дифторфенильную группу,
2-хлор-4,6-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,4-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,5-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,
2,3-дихлор-4-фторфенильную группу,
3-хлор-2-фтор-5-трифторметилфенильную группу,
2-хлор-3,5,6-трифторфенильную группу,
3-хлор-2,4,5-трифторфенильную группу,
3-хлор-2,4,6-трифторфенильную группу,
2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную группу,
3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную группу,
2,6-дихлор-3,4,5-трифторфенильную группу,
перфторфенильную группу, циклопропильную группу,
циклобутильную группу, циклопентильную группу,
циклогексильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу,
3-гидроксициклобутильную группу,
3-гидроксициклопентильную группу,
2-гидроксициклогексильную группу,
3-гидроксициклогексильную группу,
4-гидроксициклогексильную группу, 4-инданильную группу и 1H-инден-4-ильную группу.
Кольцо Cy предпочтительно представляет фенильную группу,
нафтильную группу, 2-хлорфенильную группу,
3-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу,
3-бромфенильную группу, 2-этилфенильную группу,
3-этилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу,
2-этоксифенильную группу, 3-(трифторметилокси)фенильную группу,
3-(метилсульфонил)фенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу,
2,3-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,
2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу,
2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу,
5-бром-2-хлорфенильную группу, 2-хлор-5-метилфенильную группу,
2-хлор-5-гидроксифенильную группу,
2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,4-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,
2-хлор-3-метилфенильную группу, 3-хлор-2-метилфенильную группу,
2-хлор-3-метоксифенильную группу,
3-хлор-2-метоксифенильную группу, 3-нитрофенильную группу,
3-цианофенильную группу, 4-метилфенильную группу,
3-трифторметилфенильную группу,
2-(трифторметилокси)фенильную группу,
3-гидроксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу,
3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу,
2-(диметиламино)фенильную группу,
2-(диэтиламино)фенильную группу,
2-(N-этил-N-метиламино)фенильную группу,
2-(N-изопропил-N-метиламино)фенильную группу,
2-(N-бензил-N-метиламино)фенильную группу,
2-(N-ацетил-N-метиламино)фенильную группу,
2-(N-метил-N-метилсульфониламино)фенильную группу,
3-(метиламино)фенильную группу, 2-карбоксифенильную группу,
3-(диметиламинокарбонил)-фенильную группу,
3-(ацетиламино)фенильную группу, 2-бифенильную группу,
2-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-5-метилсульфанилфенильную группу,
2-хлор-5-метилфенильную группу,
2-(метиламиносульфонил)фенильную группу,
2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу или
3-(диметиламиносульфонил)фенильную группу,
особенно предпочтительно 2-хлорфенильную группу,
2-бромфенильную группу, 2-этилфенильную группу,
2-гидроксифенильную группу,
2-этоксифенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу,
2,3-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу,
3-хлор-2-фторфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу,
2-хлор-5-фторфенильную группу, 2-хлор-6-фторфенильную группу,
5-бром-2-хлорфенильную группу,
2-хлор-5-гидроксифенильную группу,
2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-3,6-дифторфенильную группу,
3-хлор-2,6-дифторфенильную группу,
2-хлор-3-метилфенильную группу,
2-хлор-3-метоксифенильную группу,
2-трифторметилфенильную группу,
2-(метилсульфонил)фенильную группу,
2-хлор-5-метилсульфанилфенильную группу,
2-хлор-5-метилфенильную группу или
2-(диметиламиносульфонил)фенильную группу, и
еще более предпочтительно 2,3-дихлорфенильную группу,
2,3-дифторфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу или
3-хлор-2-фторфенильную группу.
R1 и группу B предпочтительно представляют фенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 2-бифенильная группа,
циклопропильная группа, 2-гидроксициклопропильная группа,
циклобутильная группа, 2-гидроксициклобутильная группа,
3-гидроксициклобутильная группа, циклопентильная группа,
2-гидроксициклопентильная группа,
3-гидроксициклопентильная группа, циклогексильная группа,
2-гидроксициклогексильная группа,
3-гидроксициклогексильная группа и
4-гидроксициклогексильная группа,
особенно предпочтительно фенильная группа,
3,4-дихлорфенильная группа, 2-бифенильная группа,
циклопропильная группа, циклобутильная группа,
циклопентильная группа и циклогексильная группа.
В качестве R32, R 33, R1 и группы B предпочтительны фенильная группа и циклогексильная группа.
Термин "гетероциклическая группа" означает насыщенный или ненасыщенный (включая частично ненасыщенные и полностью ненасыщенные) моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий, кроме атома углерода, по крайней мере, один, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, конденсированное кольцо этих гетероциклов или конденсированное кольцо C3-10 углеродного кольца и гетероцикла, где углеродное кольцо выбирают из бензола, циклопентана и циклогексана.
Примеры "насыщенной моноциклической гетероциклической группы" включают пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, 1,3-оксатиоланильную группу, оксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, диоксанильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2-оксопирролидинильную группу, 2-оксопиперидинильную группу, 4-оксопиперидинильную группу, 2,6-диоксопиперидинильную группу и т.п. Предпочтительны пирролидинильная группа, пиперидинильная группа или морфолинильная группа.
Примеры "ненасыщенной моноциклический гетероциклической группы" включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильную группу, пиразолильную группу, диазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, тетразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, фуразанильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолинильную группу (2-оксазолинильную группу, 3-оксазолинильную группу, 4-оксазолинильную группу), изоксазолинильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолинильную группу, пиранильную группу, 2-оксопиранильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу и 1,1-диоксо-1H-изотиазолильную группу. Предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиридильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу и 1,1-диоксо-1H-изотиазолильную группу.
В качестве "гетероциклической группы, которая представляет собой конденсированное кольцо", можно указать индолильную группу (например, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу и т.п.), изоиндолильную группу, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильную группу, бензофуранильную группу (например, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу и т.п.), индазолильную группу, изобензофуранильную группу, бензотиофенильную группу (например, 4-бензотиофенильную группу, 7-бензотиофенильную группу и т.п.), бензоксазолильную группу (например, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензооксазолильную группу и т.п. ), бензимидазолильную группу (например, 4-бензимидазолильную группу, 7-бензимидазолильную группу и т.п.), бензотиазолильную группу (например, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу и т.п.), индолизинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хинолизинильную группу, пурильную группу, птеридинильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу, 3,4-метилендиоксипиридильную группу, 4,5-этилендиоксипиримидинильную группу, хроменильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу и т.п.
Предпочтительно, чтобы конденсированное кольцо состояло из моноциклического 5- или 6-членного гетероцикла и бензольного кольца. Конкретные примеры включают индолильную группу, бензофуранильную группу, бензотиофенильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу и бензо[1,3]диоксолильную группу и т.п.
Термин "гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А" означает "гетероциклическую группу", как определено выше, которая необязательно замещена 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из "группы А", как определено выше, и включает незамещенную "гетероциклическую группу".
"Гетероциклической группой" предпочтительно является моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, или гетероцикл, который представляет собой гетероцикл, конденсированный с бензольным кольцом.
Конкретные примеры "гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А", включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, морфолиногруппу, пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 4,5-дихлортиофен-3-ильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ильную группу, 1,1-диоксо-1H-изотиазол-5-ильную группу, 4-метилтиазол-5-ильную группу, имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, пиразолильную группу, 2-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 2-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 3-фторпиридин-2-ильную группу, 3-хлорпиридин-2-ильную группу, 3-хлор-4-фторпиридин-2-ильную группу, 3,5-дихлорпиридин-2-ильную группу, 3-пиридильную группу, 2-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-4-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-3-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-3-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2-фторпиридин-4-ильную группу, 2-хлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-4-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,6-дифторпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,5-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,6-трифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу,
7-бензофуранильную группу, 2-бензотиофенильную группу,
4-бензотиофенильную группу, 7-бензотиофенильную группу,
2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу,
2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу,
7-бензоксазолильную группу, 2-бензотиазолильную группу,
4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу,
2-бензо[1,3]диоксолильную группу,
4-бензо[1,3]диоксолильную группу,
5-бензо[1,3]диоксолильную группу и т.п.
В качестве кольца Cy предпочтительны 2-пиридильная группа и 4-пиридильная группа,
в качестве R1 и группы B предпочтительны имидазолильная группа, 2-пиридильная группа, 2-бензотиофенильная группа, морфолиногруппа и 4-метилтиазол-5-ильная группа, и
в качестве R32 и R33 предпочтительна пирролидинильная группа.
Термин "C1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B" означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную группой заместителей, выбранных из "атома галогена", как определено выше, и "группы B", как определено далее, и может представлять незамещенную алкильную группу. Алкильным фрагментом является алкильная группа с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащая 1-10 атомов углерода. Конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, гептильную группу, изогептильную группу, 1-метилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, 1,2-диметилпентильную группу, 1,3-диметилпентильную группу, 1,4-диметилпентильную группу, 1,1,2-триметилбутильную группу, 1,1,3-триметилбутильную группу, 1,2,2-триметилбутильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу, 1,3,3-триметилбутильную группу, 1-этилпентильную группу, 1-этил-2-метилбутильную группу, 1-этил-3-метилбутильную группу, 2-этил-1-метилбутильную группу, 1-пропилбутильную группу, 1-этил-2,2-диметилпропильную группу, 1-изопропил-2-метилпропильную группу, 1-изопропил-1-метилпропильную группу, 1,1-диэтилпропильную группу, 1,1,2,2-тетраметилпропильную группу, 1-изопропилбутильную группу, 1-этил-1-метилбутильную группу, октильную группу, нонильную группу, деканильную группу и т.п., причем предпочтительны алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительны разветвленные алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода.
Термин "группа B" представляет группу, состоящую из "C3-10углеродного кольца, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, -ORa4, -SRa4 , -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5 , -SO2NRa4Ra5, -CORa6 , -NRa4CORa6, -SO2Ra6 , -NRa4SO2Ra6, -COORa4 и -NRa5COORa6.
В том смысле, как использовано в данном описании, Ra4 и Ra5 одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, и Ra6 представляет "C1-4алкильную группу", как определено выше, "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше.
Конкретные примеры -ORa4, -SRa4, -NRa4R a5, -CONRa4Ra5, -SO2NR a4Ra5, -CORa6, -NRa4COR a6, -SO2Ra6, -NRa4SO 2Ra6, -COORa4 и -NRa5COOR a6 включают заместители, перечисленные в определениях "-OR a1", "-SRa1", "-NRa1 Ra2", "-CONRa1Ra2", "-SO2NRa1Ra2", "-COR a3", "-NRa1CORa3", "-SO2Ra3", "-NRa1 SO2Ra3", "-COORa1" и "-NRa2COORa3" для "группы А", соответственно, и т.п.
Конкретные примеры "C 1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B" включают метильную группу, этильную группу,
пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу,
изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную
группу, пентильную группу, изопентильную группу,
1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу,
2-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу,
1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу,
гексильную группу, изогексильную группу,
1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу,
1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу,
1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу,
1-этил-2-метилпропильную группу,
1,1,2-триметилпропильную группу,
1,2,2-триметилпропильную группу,
1-этил-1-метилпропильную группу, гептильную группу,
изогептильную группу, 1-метилгексильную группу,
1,1-диметилпентильную группу, 1,2-диметилпентильную группу,
1,3-диметилпентильную группу, 1,4-диметилпентильную группу,
1,1,2-триметилбутильную группу, 1,1,3-триметилбутильную группу,
1,2,2-триметилбутильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу,
1,3,3-триметилбутильную группу, 1-этилпентильную группу,
1-этил-2-метилбутильную группу, 1-этил-3-метилбутильную группу,
2-этил-1-метилбутильную группу, 1-пропилбутильную группу,
1-этил-2,2-диметилпропильную группу,
1-изопропил-2-метилпропильную группу,
1-изопропил-1-метилпропильную группу,
1,1-диэтилпропильную группу,
1,1,2,2-тетраметилпропильную группу,
1-изопропилбутильную группу, 1-этил-1-метилбутильную группу,
фторметильную группу, трифторметильную группу,
хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу,
2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу,
2-хлорпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу,
2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу,
2-гидрокси-1-метилэтильную группу,
2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,
1-(гидроксиметил)пропильную группу, 3-гидроксипропильную группу,
2-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу,
2-гидроксипентильную группу, 5-гидроксипентильную группу,
2,3-дигидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксибутильную группу,
2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,
2-гидрокси-2-метилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)бутильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,
2-гидрокси-1-фенилэтильную группу,
2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу,
3-метил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,
2-этил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,
3-гидрокси-1-метилпропильную группу,
1,1-диметил-3-гидроксипропильную группу,
1,2-диметил-3-гидроксипропильную группу,
1-изопропил-3-гидроксипропильную группу,
2,2-диметил-1-(2-гидроксиэтил)пропильную группу,
1-этил-3-гидроксипропильную группу,
2-гидрокси-1-изопропилпропильную группу,
1-этил-1-(гидроксиметил)пропильную группу,
1,1-диметил-2-гидроксипропильную группу,
1,2-диметил-2-гидроксипропильную группу,
1-этил-2-гидроксипропильную группу,
4-гидрокси-1-метилбутильную группу,
2-этил-1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,
3,3-диметил-1-(гидроксиметил)бутильную группу,
1-(гидроксиметил)пентильную группу,
4-метил-1-(гидроксиметил)пентильную группу,
метоксиметильную группу, 2-метоксиэтильную группу,
метилсульфанилметильную группу,
2-(метилсульфанил)этильную группу, 2-аминоэтильную группу,
2-(диметиламино)этильную группу, карбоксиметильную группу,
2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу,
3-карбоксипропильную группу, карбамоилметильную группу,
2-карбамоилэтильную группу, метиламинокарбонилметильную группу,
диметиламинокарбонилметильную группу,
2-(фениламинокарбонил)этильную группу, 2-оксопропильную группу,
метилсульфонилметильную группу,
2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу,
метиламиносульфонилметильную группу,
диметиламиносульфонилметильную группу,
трет-бутиламиносульфонилметильную группу,
2-(ацетиламино)этильную группу,
2-(метилсульфониламино)этильную группу,
2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу,
фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу,
4-фенилбутильную группу, 2-бифенилметильную группу,
3,4-дихлорбензильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,
циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу,
2-циклогексилэтильную группу,
1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу,
1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу,
фениламинокарбонилметильную группу,
2-пиридин-2-илэтильную группу, 2-имидазол-1-илэтильную группу,
2-бензотиофен-2-илэтильную группу, 2-морфолиноэтильную группу,
2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу,
1-карбоксиэтильную группу, 1-карбамоилэтильную группу,
1-карбокси-2-метилпропильную группу,
1-карбамоил-2-метилпропильную группу,
2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-меркаптоэтильную группу,
1-(гидроксиметил)-3-(метилсульфанил)пропильную группу,
2-карбокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,
2-карбамоил-1-(гидроксиметил)этильную группу,
2-(индол-3-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,
2-(имидазол-4-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,
2-(4-гидроксифенил)-1-(гидроксиметил)этильную группу,
3-карбамоил-1-(гидроксиметил)пропильную группу,
5-амино-1-(гидроксиметил)пентильную группу и т.п.
R1 предпочтительно представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу,
2-фторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу,
2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу,
3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу,
5-гидроксипентильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу,
2-гидрокси-1-метилэтильную группу,
2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,
2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу,
1-(гидроксиметил)пропильную группу,
2-гидрокси-2-метилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)бутильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу,
1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную группу,
2-гидрокси-1-фенилэтильную группу,
2-гидрокси-2-фенилэтильную группу,
1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу,
2-метоксиэтильную группу, метилсульфанилметильную группу,
2-(метилсульфанил)этильную группу, 2-аминоэтильную группу,
2-(диметиламино)этильную группу, карбоксиметильную группу,
2-карбоксиэтильную группу, 3-карбоксипропильную группу,
карбамоилметильную группу, 2-карбамоилэтильную группу,
метиламинокарбонилметильную группу,
диметиламинокарбонилметильную группу,
2-(фениламинокарбонил)этильную группу, 2-оксопропильную группу,
метилсульфонилметильную группу,
2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу,
метиламиносульфонилметильную группу,
диметиламиносульфонилметильную группу,
трет-бутиламиносульфонилметильную группу,
2-(ацетиламино)этильную группу,
2-(метилсульфониламино)этильную группу,
2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу,
фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу,
4-фенилбутильную группу, 2-бифенилметильную группу,
3,4-дихлорбензильную группу, циклопентилметильную группу,
циклогексилметильную группу,
1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу,
1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу,
2-пиридин-2-илэтильную группу, 2-имидазол-1-илэтильную группу,
2-морфолиноэтильную группу,
2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу или
бензотиофен-2-илметильную группу,
особенно предпочтительно алкильную группу, разветвленную в положении 1, и/или алкильную группу, замещенную гидроксигруппой. Конкретные примеры включают 2-гидрокси-1-метилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу и 2-фенил-1-(гидроксиметил)этильную группу. Если эти особенно предпочтительные заместители существуют в оптически активной форме, тогда наиболее предпочтительна S форма.
R32 и R33 предпочтительно представляют метильную группу, этильную группу и трифторметильную группу, и Ra7 и Ra8 предпочтительно представляют метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу и циклогексилметильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу и изопропильную группу, и особенно предпочтительно метильную группу.
Кольцо Cy в формуле [I] представляет предпочтительно "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, более предпочтительно
где R4, R5, R6 и m имеют указанные выше значения. Более предпочтительным вариантом является тот же, что и для соединения 4-оксохинолина, представленного формулой [II], где m предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0.
Группа А для кольца Cy представляет предпочтительно цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, "атом галогена", как определено выше, "C1-4 алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкилоксигруппу", как определено выше, "-OR a1", как определено выше, "-SRa1", как определено выше, "-NRa1Ra2", как определено выше, "-CONRa1Ra2", как определено выше, "-SO2NRa1R a2", как определено выше, "-NRa1COR a3", как определено выше, "-SO2R a3", как определено выше, или "-NRa1 SO2Ra3", как определено выше, более предпочтительно цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, "атом галогена", "C1-4алкильную группу", "галогенC1-4алкильную группу", "галогенC 1-4алкилоксигруппу", "-ORa1", "-SRa1", "-NRa1Ra2 ", "-SO2Ra3", "-SO 2NRa1Ra2" или "-NR a1CORa3", и особенно предпочтительно "атом галогена", как определено выше.
Кольцо Cy более предпочтительно представляет
где R6', R6'' и R6''' представляют заместители, выбранные из атома водорода и "группы А", как определено выше, и R4 и R5 имеют указанные выше значения.
R4 предпочтительно представляет фенильную группу, "атом галогена", как определено выше, "C 1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC 1-4алкилоксигруппу", как определено выше, "-OR a1", как определено выше, "-NRa1R a2", как определено выше, "-SO2NR a1Ra2", как определено выше, "-NR a1CORa3", как определено выше, "-SO 2Ra3", как определено выше, "-COOR a1", как определено выше или "-NRa1 SO2Ra3", как определено выше,
более предпочтительно "атом галогена", "C 1-4алкильную группу", "галогенC1-4 алкилоксигруппу", "-ORa1" или "-NR a1Ra2", и особенно предпочтительно "атом галогена", как определено выше,
R5 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, "атом галогена", как определено выше, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "галогенC1-4 алкильную группу", как определено выше, "-ORa1 ", как определено выше, "-SRa1", как определено выше, "-NRa1Ra2", как определено выше, "-CONRa1Ra2", как определено выше, "-SO2NRa1R a2", как определено выше, или "-NRa1 CORa3", как определено выше,
более предпочтительно атом водорода, "атом галогена" или "C1-4 алкильную группу", и особенно предпочтительно "атом галогена".
R6 представляет предпочтительно "атом галогена", "C1-4алкильную группу", как определено выше, "-SO2Ra3", как определено выше, "-ORa1", как определено выше или "-SRa1", как определено выше, более предпочтительно "атом галогена".
R6' и R6''' предпочтительно одинаковые или различные и каждый представляет атом водорода или "атом галогена", как определено выше, R6'' представляет предпочтительно атом водорода, "атом галогена", как определено выше, "C1-4алкильную группу", как определено выше, "-SO2Ra3", как определено выше, "-ORa1", как определено выше, или "-SRa1", как определено выше, более предпочтительно, атом водорода, "атом галогена", "C1-4алкильную группу", как определено выше, или "-SRa1", как определено выше, и более предпочтительно атом водорода.
R1 представляет предпочтительно "C3-10углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "-ORa4", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна метоксигруппа), "-NR a4Ra5", как определено выше (именно здесь конкретно предпочтительны аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа или диметиламиногруппа), "-NRa4CORa6 ", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна ацетиламиногруппа), "-NRa4SO2R a6", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительны метилсульфониламиногруппа или N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппа), "-NRa5COORa6", как определено выше (именно здесь особенно предпочтительна метоксикарбониламиногруппа) или "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, более предпочтительно, "C3-10 углеродное кольцо, необязательно замещенное 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, или "C 1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", более предпочтительно "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше.
R2 представляет предпочтительно атом водорода.
R31 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, гидроксигруппу или "C1-4алкоксигруппу", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, или "C 1-4алкоксигруппу", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, цианогруппу или "C1-4алкоксигруппу", как определено выше, особенно предпочтительно атом водорода.
R32 представляет предпочтительно атом водорода, цианогруппу, "атом галогена", как определено выше, "гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А", как определено выше, "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, "-ORa7", как определено выше, "-SRa7", как определено выше, "-NR a7Ra8", как определено выше, "-COOR a10", как определено выше, или "-N=CH-NR a10Ra11", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, "-ORa7", как определено выше, "-SRa7", как определено выше, или "-NR a7Ra8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода или "-ORa7", как определено выше, особенно предпочтительно "-ORa7".
R33 представляет предпочтительно атом водорода, "C1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы B", как определено выше, "-ORa7", как определено выше, или "-NRa7Ra8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода, "-ORa7 ", как определено выше, или "-NRa7R a8", как определено выше, более предпочтительно атом водорода или "-ORa7", как определено выше, особенно предпочтительно атом водорода.
Предпочтительно, чтобы один из R32 и R33 представлял атом водорода, а другой представлял "-ORa7", как определено выше.
Предпочтительно, чтобы R31 представлял атом водорода, и R32 или R33 отличались бы от атома водорода.
Термин "его фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая может быть любой, если только она является нетоксичной солью соединения вышеуказанных формул [I] или [II]. Например, ее можно получить в результате реакции с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; с органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метилсульфоновая кислота, бензилсульфоновая кислота и т.п.; с неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.п.; с органическими основаниями, такими как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, холин, цинхолин и т.п.; или с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, аланин и т.п. Настоящее изобретение охватывает содержащие воду продукты, гидраты и сольваты каждого из соединений.
Кроме того, соединения, представленные вышеуказанными формулами [I] и [II], имеют различные изомеры. Например, E-форма и Z-форма присутствуют в виде геометрических изомеров, и если присутствует асимметрический атом углерода, энантиомеры и диастереоизомеры присутствуют как стереоизомеры на его основе, и могут существовать таутомеры. Соответственно, настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси. Соединение настоящего изобретения предпочтительно выделяют и очищают от различных изомеров, побочных продуктов, метаболитов и пролекарств, причем предпочтительны соединения со степенью чистоты 90% или выше, или более предпочтительны со степенью чистоты выше 95%.
Настоящее изобретение охватывает также пролекарства и метаболиты каждого из соединений.
Термин "пролекарство" означает производное соединения настоящего изобретения, которое содержит химически или метаболически разлагаемую группу, и которое, после введения в организм, превращается в исходное соединение, демонстрируя присущую ему эффективность, включая комплекс и соль, не содержащие ковалентной связи.
Пролекарство используют, например, для улучшения абсорбции при пероральном введении или для доставки в нужное место.
В качестве участков, которые можно модифицировать, можно указать высокореакционноспособные функциональные группы соединения настоящего изобретения, такие как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, группа тиола и т.п.
Примеры гидроксил-модифицирующих групп включают ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, сульфогруппу и т.п. Примеры карбоксил-модифицирующих групп включают этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилолкси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, карбоксиметильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, фенильную группу, o-толильную группу и т.п.
Примеры амино-модифицирующих групп включают гексилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу и т.п.
Соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающему (человеку, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, быку, овце, свинье и т.п.) в качестве анти-ВИЧ агента, ингибитора интегразы, противовирусного агента, и т.п.
Если соединение настоящего изобретения используют в виде фармацевтической композиции, его смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, увеличивающими объем агентами, дезинтеграторами, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, вкусовыми агентами, красителями, подсластителями, загустителями, корректирующими агентами, агентами, способствующими растворению, и другими добавками, которые обычно известны per se, такими как вода, растительное масло, спирт (например, этанол или бензиловый спирт и т.д.), полиэтиленгликоль, глицеринтриацетат, желатин, углевод (например, лактоза, крахмал и т.д.), стеарат магния, тальк, ланолин, петролатум и т.п., формируют в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, препаратов для инъекций, глазных капель, жидкостей, капсул, пастилок, аэрозолей, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов и т.п. обычными способами и вводят системно или наружно, и перорально или парэнтерально.
Хотя доза меняется в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, эффективности лечения, способа введения и т.п., она обычно составляет от 0,01 мг до 1 г на введение для взрослых, и ее вводят один или несколько раз в день перорально, или в дозированной форме для инъекций, такой как форма для внутривенных инъекций и т.п.
Для анти-ВИЧ агента обычно требуется продлить действие в течение длительного времени с тем, чтобы он был эффективен не только для кратковременного подавления роста вируса, но также для предотвращения нового роста вируса. Это означает, что необходимо длительное введение, и что неизбежно частое введение высоких единичных доз для поддержания эффекта в течение более длительного промежутка времени в течение ночи. Столь длительное введение высоких доз повышает риск возникновения побочных эффектов.
В свете этого, одним из предпочтительных типов соединений 4-оксохинолина настоящего изобретения является такое соединение, которое обеспечивает высокую степень абсорбции при пероральном введении, и такое соединение, которое способно поддерживать концентрацию вводимого соединения в крови в течение более длительного промежутка времени.
Под термином "профилактика СПИД" подразумевают, например, введение фармацевтического агента индивидууму, результаты теста на ВИЧ у которого положительны, но у которого еще не развилось болезненное состояние СПИД, введение фармацевтического агента индивидууму, который демонстрирует улучшение болезненного состояния СПИД после лечения, но который является все еще носителем ВИЧ, от которого необходимо избавиться, причем пациента беспокоит возможность рецидива, и введение фармацевтического агента до инфицирования ВИЧ без опасения возможного инфицирования.
Примеры "других анти-ВИЧ агентов" и "других анти-ВИЧ активных веществ", которые используют для комбинированной терапии с несколькими лекарствами, включают анти-ВИЧ антитела, ВИЧ вакцину, иммуностимуляторы, такие как интерферон и т.п., ВИЧ рибосому, ВИЧ антисмысловые препараты, ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, ингибитор образования связи между рецептором связи (CD4, CXCR4, CCR5 и т.п.) клетки-хозяина, распознаваемым вирусом, и вирусом, и т.п.
Конкретные примеры ингибиторов ВИЧ обратной транскриптазы включают Retrovir(R) (зидовудин), Epivir(R) (ламивудин), Zerit(R) (санилвудин), Videx(R) (диданозин), Hivid(R) (залцитабин), Ziagen(R) (абакавирсульфат), Viramune(R) (невирапин), Stocrin(R) (эфавиренц), Rescriptor(R) (делавирдинмезилат), Combivir(R) (зидовудин+ламивудин), Trizivir(R) (абакавирсульфат+ламивудин+зидовудин), Coactinon(R) (эмивирин), Phosphonovir(R), Coviracil(R), аловудин (3'-фтор-3'-дезокситимидин), Thiovir (тиофосфономуравьиная кислота), Capravirin (5-[(3,5-дихлорфенил)тио]-4-изопропил-1-(4-пиридилметил)имидазол-2-метанолкарбаминовая кислота), тенофовирдисопроксилфумарат (фумарат бис(изопропоксикарбонилоксиметилового) эфира (R)-[[2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновой кислоты), DPC-083 ((4S)-6-хлор-4-[(1E)-циклопропилэтенил]-3,4-дигидро-4-трифторметил-2(1H)-хиназолинон), DPC-961 ((4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-4-(трифторметил)-2(1H)-хиназолинон), DAPD ((-)- -D-2,6-диаминопуриндиоксолан), иммунокал, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, каправирин, UC-781, эмтрицитабин, аловудин, Phosphazid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirine, BCH-13520, MIV-210, абакавирсульфат/ламивудин, GS-7340, GW-5634, GW-695634 и т.п. где (R) означает зарегистрированную торговую марку (здесь и далее то же самое) и названия других фармацевтических агентов являются общими названиями.
Конкретные примеры ингибиторов ВИЧ протеазы включают Crixivan(R) (индинавирсульфат этанолат), саквинавир, Invirase(R) (саквинавирмезилат), Norvir(R) (ритонавир), Viracept(R) (нелфинавир мезилат), лопинавир, Prozei(R) (ампренавир), Kaletra(R) (ритонавир+лопинавир), мозенавирдимезилат ([4R-(4 ,5 ,6 )]-1,3 бис[(3-аминофенил)метил]гексагидро-5,6-дигидрокси-4,7-бис(фенилметил)-2H-1,3-диазепин-2-ондиметансульфонат), типранавир (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-фенилэтил-6-пропил-2H-пиран-3-ил]пропил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид), лазинавир (2-метоксиэтиленамид N-[5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксибензил)гексаноил]-L-валина), KNI-272 ((R)-N-трет-бутил-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-N-[(R)-2-N-(изохинолин-5-илоксиацетил)амино-3-метилтиопропаноил]амино-4-фенилбутаноил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид), GW-433908, TMC-126, DPC-681, букминстерфуллерен, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил)-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-[4-(2-бензо[b]фуранилметил)-2(S)-(трет-бутилкарбамоил)пиперазин-1-ил]пентанамид)+индинавирсульфат), JE-2147 ([2(S)-оксо-4-фенилметил-3(S)-[(2-метил-3-окси)фенилкарбониламино]-1-оксабутил]-4-[(2-метилфенил)метиламино]карбонил-4(R)-5,5-диметил-1,3-тиазол), BMS-232632 (диметиловый эфир (3S,8S,9S,12S)-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандикарбоновой кислоты), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-амино-1H-индазол-5-илметил)-4,7-дибензил-3-бутил-5,6-дигидроксипергидро-1,3-диазепин-2-он), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, типранавир, фосампренавирнатрий, фосампренавиркальций, дарунавир, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 и т.п.
Примеры ингибиторов ВИЧ интегразы представлены S-1360, L-870810 и т.п., примеры ингибиторов ДНК полимеразы или ингибиторов синтеза ДНК представлены Fo