СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИННЫЙ КОМПЛЕКС
(51) 7 A61K9/02, A61K31/51, A61K31/525, A61K31/20
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 18.07.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 2002.01.10
(21) Регистрационный номер заявки: 2000130487/14
(22) Дата подачи заявки: 2000.12.06
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.12.06
(45) Опубликовано: 2002.01.10
(56) Аналоги изобретения: RU 2092183 C1, 10.10.1997. RU 2148988 С1, 20.05.2000. RU 2098085 C1, 10.12.1997. RU 94007085 A1, 27.12.1995. RU 2128987 C1, 20.04.1999. GB 2149662 A, 19.06.1985.
(71) Имя заявителя: Научный центр здоровья детей РАМН
(72) Имя изобретателя: Петричук С.В.; Шищенко В.М.; Духова З.Н.; Киселева Г.С.; Сологуб Л.В.
(73) Имя патентообладателя: Научный центр здоровья детей РАМН
(54) СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИННЫЙ КОМПЛЕКС
Изобретение относится к медицине, а точнее к лекарственному средству в форме, представляющей собой суппозиторий, содержащий витаминный комплекс. Изобретение заключается в том, что композиция содержит кокарбоксилазу гидрохлорида, рибофлавин, липоевую кислоту и суппозиторную основу на одну свечу массой 1,27-1,41 г. Изобретение обеспечивает получение лекарственного средства в форме суппозиториев, обладающего высокой биологической активностью, удобством применения, и не имеет побочных эффектов. 1 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области медицины, а точнее к лекарственному средству в форме, представляющей собой суппозиторий, содержащий витаминный комплекс.
Изобретение наиболее эффективно может быть использовано в качестве лекарственного средства в форме суппозитория (свечи) для лечения заболеваний, приводящих к снижению окислительно-восстановительных процессов в тканях внутренних органов (хроническая тканевая гипоксия) - снижение иммунитета, хронические бактериально-вирусные инфекции, хронические соматические заболевания в качестве средства, влияющего на тканевой обмен.
Действие предлагаемого комплекса витаминов и коферментов направлено на улучшение энергетики в клетках и тканях путем регулирования двух важнейших этапов цикла Кребса: включение пировиноградной кислоты - окисление ее до ацетил КоА и окислительное декарбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты.
Известна лекарственная композиция - таблетки "Декамевит" [1] , покрытые оболочкой, содержащие, г:
Ретинол - 0,00227 (6600МЕ) (Вит. А)
Тиамин хлорид - 0,02 (Вит. В1)
Рибофлавин - 0,01 (Вит. В2)
Пиридоксина гидрохлорид - 0,02 (Вит. В6)
Цианокобаламин - 0,0001 (Вит. В12)
Кислота фолиевая - 0,005 (Вит. Вс)
Рутин - 0,02 (Вит. Р)
Токоферола ацетат - 0,01 (Вит. Е)
Метионин - 0,2
Кислота аскорбиновая - 0,2 (Вит. С)
Никотинамид - 0,05
Однако эта композиция не пригодна для детей периода новорожденности, грудного и раннего возраста, для пациентов с нарушенной функцией желудочно-кишечного тракта (дисбактериоз, гастрит). Кроме того, расширенный состав ингредиентов этой композиции способен вызывать аллергические реакции у ослабленного контингента пациентов.
Известна лекарственная композиция [2] , применяемая у детей - "Юникап В" (сироп: 100 мл во флаконах). 100 мл сиропа содержат:
Тиамин гидрохлород - 10 мг
Рибофлавин - 5 мг
Пиридоксин гидрохлорид - 5 мг
Никотинамид - 100 мг
Кальций пантотенат - 5 мг
Пара-аминобензойная кислота - 2,5 мг
Инозин - 5 мг
Холин хлорид - 125 мг
Цианокобаламин - 100 мкг
Прочие ингредиенты: солодковый экстракт 1 г, глицерин 15 г, сгущеное молоко.
Эта композиция применяется при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах группы В (период интенсивного роста, до и послеоперационный период, хронические инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ и нервной системы и т. д. ). Однако из-за большого набора компонентов возможны аллергические реакции, что особенно актуально для новорожденных и грудных детей, и ее нельзя применять при тошноте и рвоте.
Известна лекарственная композиция "Бевиплекс" [3] (раствор для инъекций), наиболее близкая составу и по интенсивности усвоения препарата к заявляемой композиции, которая выбрана нами в качестве прототипа, как наиболее близкая по технической сущности к заявляемому объекту. Композиция "Бевиплекс" содержит, мг:
Тиамин хлорид - 40
Рибофлавин - 4
Пиридоксин гидрохлорид - 8
Пантотенат кальция - 10
Цианокобаламин - 4
Никотинамид - 100
Действие препарата определяется эффектами витаминов, входящих в его состав. Эта композиция также применяется при состояниях, сопровождающихся повышенной потребностью в витаминах группы В. Однако эта композиция не удобна для самостоятельного использования, так как применяется в виде внутримышечной инъекции. Для детей периода новорожденности, грудного и раннего возраста использование этой композиции нежелательно, так как сопровождается болевым эффектом, что снижает эффект от лечения.
Задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства в форме суппозитория, влияющего на тканевой обмен, способствующего улучшению окислительно-восстановительных процессов в тканях внутренних органов, удобного для применения, не имеющего побочных эффектов.
Поставленная задача решается тем, что заявляемая композиция содержит кокарбоксилазу гидрохлорида, рибофлавин, липоевую кислоту и суппозиторную основу на одну свечу массой 1,27-1,41 г (г):
Кокарбоксилазы гидрохлорид - 0,0225-0,0275
Рибофлавин - 0,0018-0,0022
Кислота липоевая - 0,011-0,013
Суппозиторная основа - Остальное
В качестве лекарственных компонентов используют следующие витаминные препараты.
Кокарбоксилазы гидрохлорид (фс42-2381-98) является дифосфорным эфиром тиамина (витамин В1)-лиофилизированная сухая пористая гигроскопическая масса белого цвета, со слабым специфическим запахом. По своему биологическому действию приближается к витаминам и ферментам. Является коферментом ферментов, учавствующих в процессах углеводного обмена. Две основные реакции в организме - кокарбоксилирование и декарбоксилирование пировиноградной кислоты осуществляется при участии кокарбоксилазы. Кокарбоксилаза обычно хорошо переносится больными, малотоксична. Для медицинского применения кокарбоксилаза применяется в виде кокарбоксилазы гидрохлорида.
Рибофлавин (витамин В2) (ГФХ, ст. 585)-6,7-диметил-9-(рибитил)-изоалаксодин, желто-оранжевый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом, горького вкуса. На свету не устойчив. При поступлении в организм рибофлавин взаимодействует с аденозинтрифосфорной кислотой и образует флавинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид. Последние являются коферментами флавопротеинов и участвуют в переносе водорода и регулировании окислительно-восстановительных процессов. Рибофлавин принимает участие в процессах углеводного, белкового и жирового обмена. Он играет также важную роль в поддержании нормальной длительной функции глаза и синтеза гемоглобина. Рибофлавин малотоксичен.
Кислота липоевая (ФС42-1918-94)-6,8-дитиоактановая кислота, кристаллический порошок светло-желтого цвета, горьковатого вкуса, со специфическим запахом. Кислота липоевая является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, и играет важную роль в процессе образования энергии в организме. По характеру биохимического действия липоевая кислота приближается к витаминам группы В. Липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени, оказывает детоксицирующее действие при отравлениях солями тяжелых металлов и при других интоксикациях.
В качестве суппозиторной основы используют масло какао, твердый жир, тип А, Витепсол.
Масло какао (Государственная фармакопея - ГФХ ст) - жирное масло, получаемое прессованием поджаренных и освобожденных от кожуры семян какао. Плотная однородная масса желтоватого цвета, слабоароматного запаха какао и приятного вкуса, хрупкая при комнатной температуре, плавится при 30-34oС, превращаясь в прозрачную жидкость, кислотное число не более 2,25, йодное 32-38.
Твердый жир, тип А (ВФС 42-34вв-97), это жир кондитерский, твердый на основе пластифицированного саломаса, от белого цвета до белого с кремовым оттенком, однородный, твердый при комнатной температуре, без запаха, плавится при температуре 34-36oС, превращаясь в прозрачную жидкость, плотность 0,920-0,950. Температура застывания не ниже 30oС, кислотное число не более 0,3.
Витепсол (НД 9584-98) представляет собой смесь триглицеридов природных пищевых жирных кислот С12-С18 с небольшим количеством моно- и диглицеридов тех же кислот. Это однородная жироподобная масса белого цвета со слабым своеобразным запахом. В расплавленном состоянии прозрачна. Температура плавления 33,5-35,5oС, температура затвердевания 27-30oС, йодное число не более 3, кислотное не более 0.3.
Дозы лекарственных веществ выбирались исходя из доз в инъекционных лекарственных формах. Интервалы компонентов выбраны согласно Приказа Минздрава РФ 305 от 16.10.97 "О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках".
Уменьшение количества кокарбоксилазы гидрохлорида не приводит к необходимому терапевтическому эффекту. Увеличение, в некоторых случаях, может привести к аллергическим реакциям.
Уменьшение количества рибофлавина не приводит к необходимому терапевтическому эффекту, увеличение может привести к гипорибофлавинозу, при котором отмечается понижение аппетита, падение массы тела, слабость, головная боль, чувство жжения кожи, резь в глазах, болезненность в углах рта и нижней губе.
Уменьшение дозы кислоты липоевой не дает необходимый терапевтический эффект. При увеличении дозы возможны диспепсические явления (боли в подложечной области, изжога), кожные аллергические высыпания.
Количество основы для лекарственного средства предлагается 1,27-1,41 г. Проведенные исследования показали, что с увеличением количества основы замедляется высвобождение действующих веществ из суппозиториев и соответственно может замедлиться лечебный эффект. Уменьшение основы менее 1,27 г приводит к увеличению концентрации лекарственных веществ в лекарственном средстве, что может оказать токсический эффект.
Композицию готовят следующим образом: необходимые количества лекарственных веществ в виде порошков смешивают, соблюдая правила смешения порошков (ГФХ 1, вып. 2, С. 150). Полученную смесь растирают с небольшим количеством расплавленной основы и вводят в оставшуюся часть расплавленной основы дробными порциями и перемешивают до получения однородной массы. Полученную суппозиторную массу фильтруют и подают на автомат для изготовления суппозиториев. Массу разливают в ячейки из пленки поливинилхлорида (тип ЭП-73С) при 32-34oС и охлаждают при температуре 5-10oС.
Для приготовления суппозиториев на Витепсоле W 35 полученную суппозиторную массу выливают по достижении температуры 36-38oС, при непрерывном помешивании в заранее охлажденные суппозиторные формы, которые оставляют при комнатной температуре. Через 15-20 минут освобождают отформованные суппозитории.
Для приготовления суппозиториев на твердом жире, тип А, полученную суппозиторную массу выливают по достижении температуры 34-38oС при непрерывном помешивании в заранее охлажденные суппозиторные формы, которые помещают в морозильную камеру холодильника. Через 10-15 минут формы вынимают и освобождают отформованные суппозитории.
Полученные суппозитории светло-желтого цвета, без запаха, торпедовидной формы, имеет следующие физико-химические характеристики.
Основа масло какао
Время полной деформации 5 мин
Температура плавления 30-31oС
Температура затвердевания 25oС
Твердость по "Ервека" 3,2 кг/см2
Содержание действующих веществ Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,0251 г
Рибофлавина 0,0021 г
Липоевой кислоты 0,0119 г
Основа твердый жир тип А
Время полной деформации 7 мин
Температура плавления 34-35oС
Температура затвердевания 31oС
Твердость по "Ервека" 2,4 кг/см2
Содержание действующих веществ
Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,0249 г
Рибофлавина 0,0021 г
Липоевой кислоты 0,0118 г
Основа Витепсол
Время полной деформации 9 мин
Температура плавления 34,5oС
Температура затвердевания 28-29oС
Твердость по "Ервека" 5,0 кг/см2
Содержание действующих веществ
Кокарбоксилаза гидрохлорид 0,025 г
Рибофлавина 0,0018 г
Липоевой кислоты 0,012 г
Изучение стабильности суппозиториев с вышеописанным комплексом витаминов и коферментов выявило, что показатели качества суппозиториев не изменяются в течение 2,5 лет (срок наблюдения) при хранении при температуре 3-5oС (холодильник). Методами хроматографии в тонком слое сорбента (ТСХ) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определено отсутствие взаимодействия витаминов между собой и суппозиторными основами. При гистологическом изучении внутренних органов крыс и крольчат, получавших суппозитории с комплексом витаминов и коферментов, местнораздражающего и токсического действия не обнаружено.
Цитохимические исследования и клинические наблюдения по сравнительной оценке биодоступности и эффективности различных лекарственных форм кокарбоксилазы гидрохлорида, рибофлавина и кислоты липоевой (инъекции, порошки, таблетки, драже и суппозитории) показали наибольшую эффективность этих препаратов при ректальном введении в виде суппозиториев, приготовленных на основах масло какао или твердый жир тип А или Витепсол.
Противопоказаний и побочных действий суппозиториев не выявлено.
Новорожденным детям и детям грудного возраста суппозитории применяют ректально по 1 шт. через день, детям старшего возраста по 1 шт. каждый день в течение 10 дней, взрослым по 1 шт. 2 раза в день в течение 10 дней. После введения свечи желательно пребывание пациента в постели в течение 15-20 минут. Продолжительность одного курса лечения составляет 10 дней, при необходимости курс лечения повторяют в течение 2-6 месяцев.
В таблице приведены примеры конкретных составов заявляемых суппозиториев.
Использование заявляемой композиции позволяет получить лекарственную форму - суппозитории, обладающие лечебными свойствами при следующих состояниях: снижение иммунитета, хронические бактериально-вирусные инфекции, хронические соматические заболевания в качестве средства, улучшающего тканевой обмен.
Предлагаемая лекарственная форма - суппозитории, содержащие кокарбоксилазу, рибофлавин, липоевую кислоту, в стране и за рубежом отсутствуют. По сравнению с существующими аналогами - таблетками, покрытыми оболочкой, сиропом, суппозитории обладают высокой биологической доступностью, удобством применения, могут применяться при повышенном рвотном рефлексе, при нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте. К тому же при ректальном введении удается исключить или существенно снизить пресистемный клиренс витаминов и избежать их инактивации ферментами пищеварительного тракта.
По сравнению с инъекционной формой (прототип) применение суппозиториев безболезненно, не вызывает перерождения эндотелия сосудов, некроз, расплавление тканей, тяжелые аллергические реакции - анафилактический шок и аллергический дерматит. Важным преимуществом суппозиториев является совместимость всех входящих ингредиентов, смешение же моновитаминных инъекций перед их введением может привести к нежелательным последствиям.
Предложенная лекарственная форма в виде суппозиториев может быть использована как самостоятельное лечение и как дополнение к базисной терапии.
Источники информации
1. Машковский М. Д. "Лекарственные средства" 1998 г. , изд. 13, т. 2, С. 107.
2. Машковский М. Д. "Лекарственные средства" 1998 г. , изд. 13, т. 2, С. 108.
3. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 1998 г. , раздел В. , с. 4.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс и суппозиторную основу, отличающиеся тем, что в качестве витаминов суппозирий содержит кокарбоксилазы гидрохлорид, рибофлавин, липоевую кислоту при следующем соотношении компонентов на одну свечу массой 1,27-1,41 г, г:
Кокарбоксилазы гидрохлорид - 0,0225 - 0,0275
Рибофлавин - 0,0018 - 0,0022
Кислота липоевая - 0,011 - 0,013
Суппозиторная основа - Остальное
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
