1-МЕТОКСИ-1-(2-ХЛОРФЕНИЛСЕЛЕНО)АЛКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
(51) 6 C07C391/02, A61K31/095
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1995.03.10
(21) Регистрационный номер заявки: 4952423/04
(22) Дата подачи заявки: 1991.06.28
(45) Опубликовано: 1995.03.10
(56) Аналоги изобретения: Авторское свидетельство СССР N 866966, кл. C 07C391/02, 1982. Рудзит Э.А. и др. Антимикробная активность производных селеназолидиндиона-2,4. - Хим.-фарм.ж. (1982), т.16, N 3, с.38-40.
(71) Имя заявителя: Естественно-научный институт при Пермском государственном университете
(72) Имя изобретателя: Голенева А.Ф.; Прохорова Т.С.; Недугов А.Н.; Павлова Н.Н.
(73) Имя патентообладателя: Естественно-научный институт при Пермском государственном университете
(54) 1-МЕТОКСИ-1-(2-ХЛОРФЕНИЛСЕЛЕНО)АЛКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
Использование: в качестве противовоспалительного и антимикробного средства. Сущность изобретения: продукт - 1-метокси-1-(2-хлорфенилселено) этан, CH-O-CH(CH)-Se-C6H4-Cl-2, БФ C9H11ClOSe , выход 80%, т.кип. 113-115 ° С/2 мм рт. ст. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)-2-метилпропан, CH-O-CH(изо-С3H7)Se-C6H4-Cl-2, БФ C11H15ClOSe т.пл. 147-149° С/3 мм рт.ст., выход 65%. Реагент 1: 2-хлорфенилселеномагнийбромид. Реагент 2: хлорметиловый или -хлоризобутилметиловый эфир. Условия реакции: в диэтиловом эфире, на водяной бане в течении 1 ч. 2 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к селенорганическим соединениям, а именно к 1-метокси-1-(2-хлорфенилселено)алканам формулы I
CH3-O-H-SE где R - метил или изопропил, проявляющих противовоспалительную и антимикробную активность.
Известно, что бис(арилселенометиловые) эфиры общей формулы ArSeCH2OCH2SeAr обладают противовоспалительной активностью, но не проявляют антимикробное действие [1]. Последнее описано для производных селеназолидиндиона-2,4 [2].
Задача изобретения - выявление новых селенорганических соединений, проявляющих одновременно выраженную противовоспалительную и антимикробную активность.
Поставленная задача достигается синтезом соединений формулы I, который заключается во взаимодействии 2-хлорфенилселеномагнийбромида с монохлорированными эфирами в диэтиловом эфире с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.
П р и м е р 1. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)этан.
К 0,1 моля 2-хлорфенилселеномагнийбромида, полученного из 0,1 моля бромхлорбензола (19,1 г), 0,1 моля магния (2,4 г) и 0,08 моля селена (6,3 г) в безводном диэтиловом эфире, по каплям прибавляют 0,1 моля (9,45 г) -хлорэтилметилового эфира в диэтиловом эфире. Греют на водяной бане 1 час. Разлагают реакционную смесь водой, эфирный слой промывают 10%-ным раствором NaHCO3, водой, сушат Na2SO4. После отгонки растворителя продукт перегоняют в вакууме.
Выход 80% (19,9 г). Т.кип. 113-115оС/ 2 мм рт.ст. nD20 1,5868. d420 1,4534. MRD найдено 57,685. MRD вычислено 57,471.
Найдено, %: Se 31,69.
C9H11ClOSe.
Вычислено, %: Se 31,63.
Спектр ПМР, , м.д.: 1,68 д (CH3, 3H), 5,18 кВ (СН, 1Н), 7,00-7,65 м (С6H4, 4Н), 3,36 с (СН3О, 3Н).
П р и м е р 2. 1-Метокси-1-(2-хлорфенилселенo)-2-метилпропан.
Синтез проведен аналогично вышеописанному, вместо -хлорэтилметилового эфира использован -хлоризобутилметиловый эфир.
Выход 65% (18 г). Т. кип. 147-149оС /3 мм рт.ст. nD20 1,5700. d420 1,3634. MRD найдено 66,816. MRD вычислено 66,707.
Найдено, %: Se 28,20.
С11H15СlOSe.
Вычислено, %: Se 28,44.
Спектр ПМР, , м.д.: 0,94 дд [(CH3)2, 6H], 1,95-2,10 м (СН, 1Н), 4,95 д (СН, 1Н), 7,16-7,65 м (С6Н4, 4Н).
Первичным этапом биологических исследований было изучение препаратов на токсичность, которую изучали на беспородных белых мышах массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении. Наблюдения велись в течение 5 сут, ежедневно отмечалось поведение и гибель животных. Соединения малотоксичны, их ЛД50 превышает 400 мкг/кг.
Для оценки противовоспалительного действия использована модель формалинового воспаления, которую вызывали инъекцией под плантарный апоневроз задней лапы крысы 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину эксудативной реакции оценивали онкометрически по изменению воспаленной конечности через 4 ч после введения флогогенного агента. Контрольная группа животных получала эквиобъемные количества крахмальной слизи. Противовоспалительное действие заявляемых соединений сравнивали с таковым вольтарена в дозе 8 мг/кг (ЕД50). Испытуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг. В этой дозе препараты ингибируют отек от 82 до 85%, превосходя таковой вольтарена. Аналоги по структуре - бис(арилселенометиловые) эфиры обладают противовоспалительной активностью, уступающей заявляемым соединениям (табл. 1).
Антимикробную активность изучали методом двукратных разведений на жидкой питательной среде с использование 6 штаммов микроорганизмов: E.coli; Staphylococcus aureus, 209-P; Staphylococcus epidermidis, 52186; Staphylococcus Saprophyticus, 6/2; Micrococcus luteus, 4698; Micrococcus varians, 9341.
Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон (рН 7,2-7,4). Микробная нагрузка составляла 2,5 105 клеток 18-часовой агаровой культуры в 1 мл среды. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК), выраженной в мкг/мл. Эталоном сравнения служил хлорамин.
Результаты опытов, подтверждающих антимикробную активность новых соединений, аналогов по структуре и эталона по действию представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, заявляемые соединения проявляют практически одинаковую активность с аналогом - 5-(2-окси-5-бромфенил)селеназолидиндионом-2,4 в отношении золотистого стафилококка и незначительно уступают по действию 5-(4-метоксифенил)селеназолидиндиону-2,4 в отношении кишечной палочки. С другой стороны, новые соединения обладают высокой противовоспалительной активностью (в литературе отсутствуют сведения о подобной активности у аналогов ) и показывают выраженную антимикробную активность в отношении еще четырех штаммов микроорганизмов. Эталон сравнения - хлорамин уступает по активности заявляемым соединениям в зависимости от вида микроорганизмов от 4 до 128 раз.
Кроме бактериостатического действия новые соединения проявляют бактерицидное действие в отношении испытанных культур в концентрациях 62,6-1000 мкг/мл, что превышает активность эталона - хлорамина, МБК которого составляет 1000-4000 мкг/мл, в зависимости от вида микроорганизма в 4-64 раза.
В связи с тем, что новые соединения проявляют более высокую противовоспалительную активность по сравнению с аналогами по структуре и обладают наряду с этим антимикробным действием, они могут найти применение в медицинской практике.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1-МЕТОКСИ-1-(2-ХЛОРФЕНИЛСЕЛЕНО)АЛКАНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ.
1-Метокси-1-(2-хлорфенилселено)алканы общей формулы
где R - метил или изо-пропил,
проявляющие противовоспалительную и антимикробную активность.
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
