СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (ВИД)
(51) 6 A61K31/03, A61K31/015
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 03.05.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1997.12.20
(21) Регистрационный номер заявки: 94038588/14
(22) Дата подачи заявки: 1994.10.14
(45) Опубликовано: 1997.12.20
(56) Аналоги изобретения: 1. Ширинский В.С., Колесникова О.П., Кудаева О.Т. и др. Иммуноактивные свойства трекрезана. - Экспериментальная и клиническая фармакология, 1993, N 3, с. 42 - 45. 2. Спиридонова Э.А., Гаврилова Н.И. Оценка эффективности реаферона у больных вирусными гепатитами (Тезисы докл. 4 научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной медицины". - Новосибирск, 1994, с. 297 - 298.
(71) Имя заявителя: Институт клинической иммунологии СО РАМН
(72) Имя изобретателя: Козлов В.А.; Колесникова О.П.; Ширинский В.С.; Спиридонова Э.А.; Гаврилова Н.И.; Мирскова А.Н.; Воронков М.Г.
(73) Имя патентообладателя: Институт клинической иммунологии СО РАМН
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ИММУНОДЕФИЦИТА (ВИД)
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения вторичного иммунодефицита (ВИД). Использование: в способах лечения лекарственными препаратами ВИД часто и длительно болеющих и при остром вирусном гепатите В. Задача: повышение эффективности лечения. Сущность изобретения: при способе лечения ВИД вследствие острой вирусной инфекции и у часто и длительно болеющих, включающем иммунологическое обследование и обследование на наличие маркеров репликации вируса, больному вводят трекрезан по 0,1-10 мг/кг/сут в 3 приема в течение 2-3 нед, начиная с периода максимальной репликации вируса. Использование способа обеспечивает выраженный саногенетический эффект. 7 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лекарственными препаратами вторичного иммунодефицита (ВИД) у часто и длительно болеющих (ЧДБ) и при остром вирусном гепатите B.
Больные вирусным гепатитом имеют выраженные признаки иммунодефицита, характеризующегося нарушением дифференцировки Т-лимфоцитов, нарушением отношения предшественников Т-лимфоцитов к зрелым формам, изменением функциональных свойств эффекторов гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Выявляется повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), нарушения фагоцитоза, синтеза иммуноглобулинов. В группе ЧДБ выявляются признаки ВИД (вторичного иммунодефицита), характеризующегося поражением как Т-звена иммунитета, так и моноцитов/макрофагов.
Известно, что в лечении ВИД вследствие острой вирусной инфекции у ЧДБ используются иммуномодулирующие препараты, в частности реоферон, левамизол, тактивин, тималин, нуклеинат натрия [1] По данным [1] у детей с острым вирусным гепатитом B с признаками ВИД применение реоферона способствует обрыванию интоксикации, желтухи, уменьшению аланин-аминотрансферазы (АЛТ) в 2-3 раза, однако не наблюдалось увеличения сероконверсии по HBsAg по сравнению с группой больных детей, получавших базисную терапию. Таким образом, при этом способе лечения отсутствует саногенетический эффект реоферона, т.е. не ускоряются исчезновение вируса и появление противовирусных антител.
Для полного выздоровления и устранения вирусоносительства был опробован целый ряд иммуномодулирующих средств, обладающих не только противовирусной активностью, но и другими важными биологическими свойствами.
Известен, в частности, препарат трекрезан-трис-(2-оксиэтил)-аммо ний-О-крезоксиацетат, обладающий широким спектром биологической активности, в том числе иммуномоделирующей, противовоспалительной, антивирусной, интерферогенной [2] До сих пор не было установлено иммуномоделирующих свойств трекрезана у больных с ВИД.
Задачей изобретения является повышение эффективности лечения за счет применения иммуномодулятора, обладающего противовирусными, интерфероногенными, противовоспалительными свойствами.
Поставленная задача решается в изобретении тем, что при способе лечения вторичного иммунодефицита вследствие острой вирусной инфекции у часто и длительно болеющих, включающем иммунологическое обследование и обследование на наличие маркеров репликации вируса, больной принимает трекрезан по 0,1-10 мг/кг/сут в 3 приема в течение 2-3 нед, начиная с периода максимальной репликации вируса.
Способ выполняют следующим образом.
Для постановки диагноза ВИД больных обследовали, используя следующие показатели: содержание Т-лимфоцитов (тЕ-РОК), содержание Т-лимфоцитов индукторов/хелперов (рЕ-РОК), Т-лимфоцитов киллеров/супрессоров (вЕ-РОК), показатель функции тимуса (ПФТ), иммунорегуляторный индекс (соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры), активацию Т-клеточного звена (бЕ-РОК), активность лимфокинсинтезирующих Т-лимфоцитов (ПЭФ, показатель эффекторной функции), содержание B-лимфоцитов (EAC-POK), эритрофагоцитоз моноцитами (EA-фагоцитоз), содержание иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови, сенсибилизацию к печеночному, HBs антигенам. Определяли функциональные показатели печени, наличие маркеров HBsAg, маркеров репликации вируса анти HBc IgM, анти HBs.
Показанием для назначения трекрезана является наличие иммунодефицита, 4-10-кратное повышение АЛТ, увеличение печени различной степени выраженности, увеличение селезенки, наличие HBsAg и маркеров репликации вируса анти HBc IgM в высоком титре.
Обследование повторяли у ЧДБ после курса лечения, а у больных вирусным гепатитом B через 6 мес.
Было проведено экспериментальное исследование противовирусных и интерфероногенных свойств трекрезана. Противовирусная активность была исследована в отношении вирусов везикулярного стоматита (ВВС), Коксаки В3 (K-B3) и простого герпеса 1 типа (ВПГ-1).
1. Определение вирулицидного действия трекрезана на внеклеточные вирионы РНК-содержащих вирусов ВВС (штамм Indiana) и K-B3 (штамм Nancy) и ДНК-содержащий ВПГ-1 (штамм L-2) проводили путем предварительного контакта 100 ТЦД 50/0,1 мл соответствующего тест-вируса и трекрезана в дозах 50,250 мкг/мл 1 ч при 20oC. После этого исследуемые пробы вносили в культуру клеток L-41 с целью установления цитопатического эффекта. Как видно из данных, представленных в табл. 1, трекрезан не обладает вирулицидным действием ни на один из используемых тест-вирусов, не подавляет репродукцию ВПГ-1 при использовании всех схем исследования.
2. Для определения антивирусной активности по методу De Clercq et al. тест-вирусы в дозе 100 ТЦД 50/0,1 мл вносились в культуру клеток L-40 и инкубировались 1 ч при 37oС. Непосредственно после адсорбции вируса заменялась питательная среда и вносился трекрезан в дозах 50,250 мкг/мл. Наблюдение велось на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического эффекта вируса в опыте при наличии его в контроле позволило считать трекрезан в данной концентрации активным. В табл. 1 представлены данные, свидетельствующие о способности трекрезана ингибировать репродукцию вирусов ВВС и K-B3.
3. Предварительный контакт клеточных культур с трекрезаном в дозе 250 мкг/мл в течение 24 ч с последующим внесением в культуру клеток 100 ТПД 50/0,1 мл тест-вируса приводит к ингибированию репродукции ВВС и K-B3 (табл. 1).
4. Определение интерфероногенной активности проводили по способности трекрезана индуцировать "ранний" интерферон (индукция в культуре клеток L-41 на протяжении 6 ч) и "поздний" интерферон (индукция на протяжении 24 ч), после индукции титровали интерферон в культуральной жидкости, выражая его активность в ИЕ/мл. Как видно из данных табл. 2, спустя 6 ч инкубации трекрезан в дозе 250 мкг/мл индуцировал интерферон в количестве 16 ИЕ/мл, в дозе 50 мкг/мл -8 ИЕ/мл. Более выраженной была интерферогенная активность трекрезана спустя 24 ч после внесения в культуру клеток. Концентрация трекрезана 250 мкг/мл индуцировала 64 ИЕ/мл "позднего" интерферона, 50 мкг/мл 16 ИЕ/мл. Таким образом, установлена способность трекрезана ингибировать репродукцию РНК-содержащих вирусов везикулярного стоматита и Коксаки В3, а также индуцировать продукцию интерферона в культуре клеток L-41, наиболее выраженную через 24 ч после внесения препарата.
Таким образом, была экспериментально доказана возможность применения трекрезана для лечения ВИД вследствие вирусной инфекции.
Данным препаратом были пролечены две группы больных: одна группа состояла из ЧДБ (больные с рецидивированием респираторных инфекций более 4 раз в году), другая из больных острым вирусным гепатитом B.
Результаты иммунологического обследования больных ВИД из группы ЧДБ до и после лечения представлены в табл. 3, 4.
Как видно из табл. 3, до начала лечения у большей части больных в разной степени отмечается снижение моноцитов/макрофагов, а также регуляторных Т-клеток, а после лечения наблюдалось увеличение числа больных с положительной динамикой иммунологических показателей.
После курса лечения трекрезаном, как видно из табл. 4, у больных ВИД из группы ЧДБ отмечается достоверное повышение ряда иммунологических показателей: нормализуются функция моноцитов/макрофагов, количество тотальных Е-РОК и показатель функции тимуса. Таким образом, трекрезан у больных группы ЧДБ с признаками вторичного иммунодефицита вызывает положительную динамику иммунологических показателей.
Группа больных острым вирусным гепатитом группы В, получавших трекрезан, состояла из 18 человек. В табл. 5 представлены показатели иммунного статуса больных до назначения препарата.
Как видно из данных табл. 5, у больных острым гепатитом группы B в период разгара вирусной инфекции наблюдаются существенные изменения иммунного статуса: признаки вторичного иммунодефицита, характеризующегося нарушением количества Т-клеток, их пролиферации, дифференцировки и функциональных свойств. Кроме этого, наблюдается наличие выраженной сенсибилизации к антигену печени, HBs антигену, увеличенное количество ЦИК в сыворотке крови.
При анализе данных иммунного статуса у больных как до лечения, так и после лечения обнаруживается значительный разброс показателей, что не позволяет сравнивать по средним значениям иммунологические показатели до и после лечения. Для оценки эффективности лечения трекрезаном был использован метод, позволяющий сравнивать эффект лечения у каждого конкретного больного. Предварительный анализ данных выявил иммуномодулирующий эффект трекрезана - его способность стимулировать сниженные показатели и подавлять повышенные. В табл. 6 представлены данные по измерению иммунологических показателей у больных до и после лечения трекрезаном, вычисленные как корреляционные отношения исходных значений и индекса влияния (ИВ -отношение величины иммунологического показателя после иммунокоррекции к исходной).
Как видно из табл. 6, отсутствие достоверных изменений средних величин иммунологических показателей при высокой отрицательной корреляции с индексом влияния свидетельствует о снижении исходно высоких и повышении исходно низких показателей иммунного статуса, т.е. об иммуномодулирующем действии трекрезана при корреляции вторичного иммунодефицита вследствие острой вирусной инфекции.
Наряду с выраженным иммуномодулирующим эффектом трекрезан обнаруживает саногенетический эффект в отношении вируса гепатита B. Лучше всего этот эффект представлен в табл. 7, где приведены данные о маркерах репликации вируса у больных острым гепатитом группы B (HBs, HBc IgM + IgG, HBc IgM) и противовирусных антителах (анти HBs).
До лечения у всех больных вирусным гепатитом обнаружены маркеры репликативной фазы гепатита B в высоком титре. В табл. 7 представлены данные о наличии маркеров репликации и данные о появлении протективных антител у больных до и после лечения трекрезаном.
Как видно из данных табл. 7, после курса лечения трекрезаном наблюдается саногенетический эффект в отношении вируса гепатита B: либо исчезновение антигенов или снижение титров, либо появление анти HBs антител (у 43,7% больных) сразу после курса лечения, тогда как у нелеченных трекрезаном больных только у 30% и только через 6 мес наблюдается появление протективных антител.
Примеры конкретного выполнения.
Пример 1. Больной Г. А. 14 лет, история болезни N 5052, находился в 3 ДКИБ с диагнозом: "микст" инфекция: вирусный гепатит A (анти HAV IgM+), вирусный гепатит B (HBs Ag+, анти HBcor IgM+), типичная форма, тяжелой степени тяжести, острое течение. Больной поступил на 3-й день болезни, 2 дня в состоянии средней тяжести (жалобы на повторную рвоту, слабость, субфебрилитет, желтушное окрашивание кожи, слизистых, темную мочу, осветленный кал). В течение 1 нед пребывания в стационаре самочувствие ухудшилось, наросла желтуха, появился геморрагический синдром, беспокоили головокружения, обморочные состояния, многократная рвота, наблюдалась тенденция к сокращению размеров печени. Лабораторные данные: билирубин 170 (111 прямой) мкмоль/л; АЛТ/АСТ (аспартат-амино-трансферазы) 4,4/2,2 ммоль/л, тимоловая проба 11,4 ед, ПТИ 60% КС 7,8 г/л. Проводилось лечение: инфузионная терапия с целью детоксикации в объеме 1,5 л/с N 10, преднизолон 90 мг/с в/в N 7, рибоксин 5 мл/с в/в N 10, свежезамороженная плазма, 10% альбумин N 2 в/в капельно, ингибиторы протеолиза N 3 в/в. К 24 дню болезни состояние значительно улучшилось, желтуха стала минимальной, самочувствие -удовлетворительным. Сохранялось увеличение печени (+4 см), увеличение АЛТ до 3,6 ммоль/л, билирубина до 51 (41 непрямой ) мкмоль/л, тимоловой пробы до 5,1 ед. а также признаки репликации вируса B (анти HBcor IgM+ высокий уровень). Выявились признаки вторичного иммунодефицита: сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBs Ag и нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов. В эти сроки наряду с базис-терапией (витамины, диета, желчегонные) в комплекс средств терапии включили трекрезан (0,2 г 3 раза в сутки в течение 21 дня), который больной перенес хорошо. По окончании лечения состояние и самочувствие удовлетворительные. Нормализовались уровень билирубина (10 непрямой), тимоловой пробы (3,7), АЛТ/АСТ (0,3/0,1). Печень сократилась до нормальных размеров. Из крови исчез HBs Ag, маркеры репликации, появились анти HBe, и к исходу 3 мес от начала болезни появились протективные анти HBs, свидетельствующие о выздоровлении.
Пример 2. Больная К. 47 лет. Последние 5 лет страдает вазомоторным риносинуситом с обострениями более 10-12 раз в год, респираторными заболеваниями более 4 раз в год. Беспокоят периодически выделения из носа слизистого характера, затрудненное носовое дыхание, пароксизмальное чихание, снижение обоняния. Эндоскопически: умеренно выраженная гиперемия слизистой, гипертрофия нижних раковин, реакция на сосудосуживающие средства умеренно выражена, секреция скудная, секрет слизистого характера. Рентгенологически: пристеночное снижение пневматизации околоносовых пазух. Проведено иммунологическое обследование: вторичный структурный комбинированный иммунодефицит, перманентное течение, характеризующийся снижением HCT-редукции и EA-фагоцитоза моноцитов, ПЭФ, количества IgM в сыворотке крови. Назначен 1 курс трекрезана по 0,3 х 3 раза в день в течение 10 дней. После 1 курса лечения нормализовались показатели функции моноцитов, B-клеток, сниженным остался ПЭФ. После 1 курса лечения обострения хронического риносинусита были 2 раза, но протекали легче и быстрее. Через 3 мес вновь проведено иммунологическое обследование. Признаки структурного иммунодефицита выражались в значительном снижении HCT-редукции моноцитов, ПЭФ. Проведен 2-ой курс лечения трекрезаном по 0,3 х 3 раза в день в течение 10 дней. Побочных реакций на прием препарата не отмечено. После 2-го курса лечения трекрезаном отмечена нормализация всех исследуемых показателей иммунного статуса у больной.
Заявителями впервые показано, что применение иммуномодулятора трекрезана, обладающего противовоспалительными, антивирусными, интерфероногенными свойствами эффективно в лечении ВИД вследствие острой вирусной инфекции у ЧДБ. Использование этого способа обеспечивает выраженный саногенетический эффект у больных острым вирусным гепатитом.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ лечения вторичного иммунодефицита вследствие острой и хронической вирусной инфекции, включающий иммунологическое обследование и обследование на наличие маркеров репликации вируса, отличающийся тем, что вводят трекрезан по 0,1 10,0 мг/кг сутки в 3 приема в течение 2 3 недель, начиная с периода максимальной репликации вируса.
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
