ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2286792
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
Имя изобретателя: Венгеровский Александр Исаакович (RU); Белобородова Эльвира Ивановна (RU); Лившиц Инна Климентьевна (RU); Белобородова Екатерина Витальевна (RU)
Имя патентообладателя: Венгеровский Александр Исаакович (RU); Белобородова Эльвира Ивановна (RU); Лившиц Инна Климентьевна (RU); Белобородова Екатерина Витальевна (RU)
Адрес для переписки: 634021, г.Томск, а/я 1769, Н.Г. Зубаревой
Дата начала действия патента: 2005.03.05
Изобретение относится к медицине, в
частности к гастроэнтерологии, и касается
лечения хронических вирусных гепатитов.
Для этого осуществляют ежедневное
внутримышечное введение реаферона в дозе 3
млн.ед. в сутки в сочетании с пероральным
введением липроксола в дозе 2г 3 раза в день
за 15-30 минут до еды. Курс лечения 6 месяцев.
Способ обеспечивает нормализацию клинико-биохимических
показателей в течение первого месяца
лечения при различной активности процесса
и давности заболевания за счет
комплексного антивирусного,
антитоксического денйствия при отсутствии
или уменьшении диспепсического
симптомокомплекса.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к области
медицины, конкретно к способам лечения
хронических гепатитов с помощью
гепатопротектора природного происхождения.
Известны способы этиотропного
лечения хронических гепатитов с доказанной
эффективностью заключающиеся в назначении
интерферонов [1, 2, 3], представляющих собой
сложную группу природных белков, которые
вырабатываются эукариотическими клетками
в ответ на различные стимулы. Эти белки
обладают многофункциональной
биологической активностью, охватывая
спектр антипролиферативного,
иммуномодулирующего, противовирусного
действия, а также индуцируя дифференциацию
клеток [1]. Из трех групп интерферонов
основным препаратом, доказавшим свою
эффективность в лечении гепатитов,
является интерферон- 
. Механизм его действия на HCV остается не
вполне понятным. Считается, что интерферон-
предотвращает инфицирование новых клеток,
чем подавляет внутриклеточную репликацию
HCV. В результате уровень HCV RNA в сыворотке
снижается [3]. Наиболее часто используется
человеческий лейкоцитарный интерферон-
-реаферон (Россия) [1]. На сегодняшний день
принята следующая схема монотерапии этим
препаратом: 3 млн.ед. 3 раза в неделю в
течение 6-12 месяцев [1, 3, 4, 5, 6]. Стойкий
положительный ответ составляет 15-20%,
поэтому понятен постоянный поиск новых
препаратов и схем лечения [3, 5, 7]. Кроме того,
при проведении противовирусной терапии
необходимо контролировать не только
эффективность, но и наличие побочных
эффектов. Наиболее частыми из них являются:
гриппоподобный синдром (повышение
температуры, слабость, головная боль,
тошнота) [3, 4, 6, 8], тромбоцитопения и
нейтропения [1, 8, 9, 10], снижение аппетита,
похудение [6, 8], нервозность, депрессия,
раздражительность [6, 8], нарушения сна [8]. С
целью их коррекции, а также для достижения
лучшего клинического эффекта важное
значение придаются применению современной
патогенетической терапии, заключающейся в
дополнительном назначении препаратов
гепатопротективного ряда,
урсодезоксихолевой кислоты [1, 6, 7, 9].
Наиболее близким к предлагаемому
является способ лечения хронического
гепатита, заключающийся в назначении
интерферон-
и эссенциале в стандартно используемых
дозах [7]. Недостатком данной схемы лечения
является перепад концентрации интерферон-
в крови при режиме его введения 3 раза в
неделю и, как следствие, возможность
развития ускользания вируса. Кроме того, по
данным Э.П.Яковенко при приеме эсссенциале
внутрь возможны диспепсические
расстройства, развитие которых встречается
как побочное действие интерферонотерапии.
Отмечено, что наряду с приемом эссенциале
необходимо назначение антиоксидантов, так
как повышение полиненасыщенных жирных
кислот и окисляемости фосфолипидов
способствует усилению скорости
образования свободных радикалов и
повышенной утилизации антиоксидантов, что
может привести к усилению синдрома
цитолиза.
Задачей, решаемой данным техническим
усовершенствованием, является повышение
эффективности лечения в виде достижения
клинико-лабораторной ремиссии за счет
снижения активности процесса в более
короткие сроки лечения, уменьшение числа
побочных эффектов этиотропной терапии.
Поставленную задачу решают новым
способом лечения хронических гепатитов,
заключающимся в назначении реаферона в
сочетании с гепатопротектором, причем
реаферон назначают в дозе 3 млн.ед.
ежедневно в сочетании с приемом
гепатопротектора-БАДа природного
происхождения липроксолом за 15-30 минут до
еды, в дозе 2 г 3 раза в день в течение 6
месяцев.
Липроксол комплексный
гепатопротективный препарат, состоящий из
эплира и лохеина в соотношении 1:12, что
соответствует сочетанию 1/3 и 2/3 эффективных
доз эплира и лохеина. Представляет собой
порошок темно-коричневого цвета,
растворимый в воде. Липроксол обладает
выраженным гепатозащитным действием при
интоксикации ядами, вызывающими гепатит (CCl4).
Применение липроксола при
экспериментальном токсическом гепатите
нормализует нарушенную гистоархитектонику
печени, существенно уменьшает жировую
дистрофию печени (являющуюся частой (до 30%
случаев) морфологической находкой и при
вирусном гепатите [3]); улучшает
экскреторную функцию печени и снижает
гиперферментемию, гипербилирубинемию,
гипогликемию, влияет на гипопротеинемию.
Важно отметить, что липроксол проявляет
свойства эффективного антиоксиданта,
ингибирует генез малонового диальдегида и
предотвращает избыток диеновых конъюгатов
и оснований Шиффа, защищает систему
микросомального окисления. Липроксол
нормализует спектр липидов и фосфолипидов,
в том числе содержание фосфатидилхолина и
фосфатидилэтаноламина.
Отличительной чертой липроксола является
сочетание антиоксидантного действия с
улучшением антитоксической функции печени,
восстановлением нормального спектра
мембранных фосфолипидов.
Способ осуществляется следующим образом.
Начальным этапом является диагностика
форм гепатита и степени его активности
путем:
1. Изучение функционального состояния
печени (определение активности
аланинаминотрансферазы (АЛТ),
аспартатаминотрансферазы (ACT), содержания
общего белка крови и его альбуминовой
фракции, общего и прямого билирубина,
активности щелочной фосфатазы, значения
тимоловой пробы, уровня фибриногена и
протромбинового индекса (ПТИ)).
2. Изучение показателей общего анализа
крови.
3. Определения маркеров вирусного
гепатита (HbsAg, HbeAg, антиHbcor, IgM и IgG, антиHbe, антиHCV),
наличия фазы репликации путем ПЦР.
4. Ультразвукового исследования печени,
селезенки и желчного пузыря.
5. Изучения состояния клеточного и
гуморального иммунитета.
6. Оценка процессов перекисного окисления
липидов по уровню содержания малоного
диальдегида в сыворотке крови.
7. Чрескожной пункционной биопсии печени с
морфологическим анализом биоптата.
Далее всем пациентам назначают реаферон
по 3 млн.ед. ежедневно в мышцу в сочетании с
пероральным приемом липроксола в дозе 2 г 3
раза в день в течение 6 месяцев.
Эффективность терапии оценивали путем
динамического контроля за показателями
общего и биохимического анализов крови
через 2, 4 недели от начала терапии и далее 1
раз в месяц, ПЦР и УЗИ через 3 и 6 месяцев,
части пациентам в конце курса лечения
проведена динамическая пункционная
биопсия печени.
Режим применения способа подобран на
основании экспериментальных и клинических
наблюдений (II):
1. Доза липроксола, равная 2 г, является
лечебной на основании проведенных
исследований на животных с CCl4-гепатитом
по влиянию на выживаемость животных,
длительность гексеналового сна, величину
коэффициента массы печени, степень
ожирения гепатоцитов.
2. Целесообразность применения липроксола
за 15-30 минут до еды обусловлена
физиологической подготовкой всей
пищеварительной системы для усвоения
относительно малого (2 г) количества
препарата и, следовательно, наибольшей
эффективностью всасывания и малой
вероятностью смешивания с пищей, что может
снизить терапевтическую эффективность
препарата.
3. Доза реаферона по 3 млн.ед. ежедневно
обусловлена фармакокинетикой реаферона и
нашими клиническими наблюдениями за
пациентами, получавшими его совместно с
липроксолом. Назначение реаферона в
меньшей дозе либо в режиме через день
оказывалось недостаточно эффективным, а
большая дозировка повышала риск развития
побочных эффектов терапии, не увеличивая ее
эффективность.
Пример 1
Больная У., 43 лет, поступила в отделение
13.10.2004 г.с диагнозом: хронический вирусный
гепатит С, умеренной степени активности,
фаза репликации. В анамнезе лечение зубов в
2001 году. При профосмотре в 2002 году выявлено
повышение трансаминаз, а при дальнейшем
обследовании маркеры HCV-инфекции. На момент
поступления пациентку беспокоили
выраженная слабость, повышенная
утомляемость, чувство тяжести в правом
подреберье, эпизоды тупых болей в правом
подреберье, изжога, тошнота, горечь во рту,
метеоризм, головные боли, нарушение сна,
субфебрилитет. Объективно отмечались
гепатомегалия (размеры печени по Курлову 11×10×9
см), болезненность края печени при
пальпации и повышение ее плотности.
Лабораторно в крови: синдром цитолиза (АЛТ =
104 ед., ACT = 73 ед.), уровень общего билирубина
12,5 мкмоль/л, прямого билирубина 1,0 мкмоль/л,
а также уровень белка 70 г/л, ПТИ 98%, общего
фибриногена 1,8 г/л). В OAK патологии не
выявлено, уровень лейкоцитов = 6,2,
тромбоцитов = 238. Наблюдалась активация
процессов ПОЛ (уровень МДА был повышен до 7,5
мкмоль/л). Из маркеров вирусного гепатита
были выявлены положительные суммарные
антитела к ВГС, антитела к NS3-5,
положительная ПЦР HCV ДНК. По УЗИ отмечалось
умеренное повышение эхогенности, диффузная
неоднородность структуры печени. В
биоптате печеночной ткани - умеренная
лимфоцитарная и моноцитарная инфильтрация
портальных трактов, единичные ступенчатые
некрозы гепатоцитов, гепатоциты в
состоянии гидропической дистрофии слабой и
умеренной степени, перигепатоцеллюлярный
фиброз. Т.о., был выставлен морфо-клинический
диагноз хронического гепатита С, умеренной
степени активности (10 баллов), 1 стадия
хронизации, фаза репликации.
Было проведено лечение согласно
предлагаемому способу: назначен реаферон
по 3 млн.ед. ежедневно и липроксол в дозе 6 г в
сутки в течение 6 месяцев. Только на первое
введение реаферона отмечался подъем
температуры тела до 37,5, которая
нормализовалась самостоятельно в течение 2
часов. Через 2 недели лечения наблюдалась
положительная динамика субъективных
симптомов в виде купирования болевого
синдрома, значительного уменьшения
слабости, уменьшения степени выраженности
метеоризма, диспепсические симптомы
купировались. Объективно отмечена
нормализация размеров печени. К 4 неделе
лечения купировалось и чувство тяжести в
правом подреберье, нормализовался сон,
продолжала уменьшаться общая слабость. При
пальпации печени сохранялись ее нормальные
размеры, исчезла пальпаторная
болезненность. В биохимическом анализе:
через 14 дней лечения отмечалась
положительная динамика уровня трансаминаз
(АЛТ = 84 ед., ACT = 53 ед.), а к концу 4 недели
синдром цитолиза купировался (АЛТ = 26 ед., ACT =
26 ед.) и в дальнейшем не отмечалось
повышения трансаминаз, а также отмечалась
редукция процессов ПОЛ (уровень МДА
снизился до 5,6 мкмоль/л). Уровень
тромбоцитов и лейкоцитов оставался в
пределах нормы на протяжении всего курса
терапии. HCV РНК в сыворотке крови методом
ПЦР не определялась через 3 месяца терапии.
При динамическом УЗИ выявлена нормализация
эхогенности печени. В биоптате печеночной
ткани через 6 месяцев некрозы гепатоцитов
отсутствуют, отмечается слабовыраженная
лимфоцитарная инфильтрация портальных
трактов, т.е. активность процесса
уменьшилась до минимальной. Таким образом,
отмечалось снижение активности процесса,
улучшение функционального и
морфологического состояния печени, при
хорошей переносимости лечения, без
развития побочных эффектов
интерферонотерапии.
Пример 2
Больная В., 44 лет, поступила в отделение
29.09.2004 г. с диагнозом: хронический вирусный
гепатит С, слабой степени активности. В
анамнезе донорство, переливание крови в 2002
году, антитела к HCV выявлены случайно в мае
2004 года. При поступлении пациента
беспокоили слабость, повышенная
утомляемость, чувство тяжести в правом
подреберье, тошнота, горечь во рту.
Объективно отмечалась незначительная
гепатомегалия (размеры печени по Курлову 11×9×8
см), повышение плотности печени. В
биохимическом анализе крови отмечались:
синдром цитолиза (АЛТ = 102,8 ед., ACT = 41 ед.),
уровень общего билирубина 4,7 мкмоль/л, а
также наблюдалась умеренная активация
процессов ПОЛ (уровень МДА был повышен до 5,3
мкмоль/л). В общем анализе крови уровень
тромбоцитов в пределах нормы - 192. Из
маркеров вирусного гепатита были выявлены
положительные суммарные антитела к ВГС, к
структурным и неструктурным белкам, при
положительной ПЦР HCV РНК. По УЗИ отмечалось
повышение эхогенности печени. В биоптате
печеночной ткани - слабой степени
лимфомоноцитарная инфильтрация портальных
трактов, лобулярные некрозы гепатоцитов,
портальные тракты расширены
преимущественно за счет фиброза, а также
гидропическая дистрофия слабой и умеренной
степени выраженности. Т.о., определялась
слабая степень активности (7 баллов), 1
стадия хронизации.
Проведено лечение согласно предлагаемому
способу. Положительная динамика стала
наблюдаться к концу 4 недели применения
реаферона по 3 млн.ед. ежедневно и
липроксола в дозе 2 г 3 раза в сутки: болевой
и диспепсический синдромы купировались,
выраженность астенического синдрома
значительно уменьшилась. Размеры печени
нормализовались. В крови: уменьшение
активности АЛТ до 45,7 ед., уровень ACT
нормализовался (27 ед.). Гриппоподобный
синдром отмечался на первую инъекцию
реаферона, уровень тромбоцитов несколько
снизился, но оставался в пределах
нормальных значений - 152. Через 2 месяца
терапии уровень аминотрансфераз полностью
нормализовался, уровень МДА также пришел к
норме (3,8 мкмоль/л). Через 3 месяца ПЦР HCV РНК
отрицательная. К концу лечения
биохимические показатели оставались в
пределах нормы, HCV РНК не выявлялась,
ультразвуковая картина печени
нормализовалась. От динамической
пункционной биопсии печени пациентка
отказалась.
Пример 3
Больная Л., 23 лет, поступила в отделение
23.12.2004 г. с диагнозом: хронический гепатит С,
умеренной степени активности. С 1996 года
страдает опийной наркоманией, последние 6
месяцев абстиненция. На момент поступления
пациентку беспокоили общая слабость,
субфебрильная температура, изжога.
Объективно отмечалась незначительная
гепатомегалия (размеры печени по Курлову 12×10×9
см), повышение плотности печени. В общем
анализе крови обращало на себя внимание
повышение СОЕ до 21 мм/с, что в совокупности с
субфебрилитетом и повышением уровня
тимоловой пробы 5,4 ед. отражало наличие
синдрома мезенхимального воспаления. В
биохимическом анализе крови отмечались:
синдром цитолиза (АЛТ = 112 ед., ACT = 54 ед.),
уровень общего и прямого билирубина в
пределах нормы. Активация процессов ПОЛ
выражалась в повышении уровня МДА до 9,1
мкмоль/л. Из маркеров вирусного гепатита
были выявлены положительные суммарные и
ранние антитела к ВГС при положительной ПЦР
HCV РНК. По УЗИ отмечалось повышение
эхогенности печени и сглаженность ее края.
В биоптате печеночной ткани слабая
лимфоидная инфильтрация портальных
трактов, моноцеллюлярные и ступенчатые
некрозы гепатоцитов, преимущественно
гидропическая дистрофия, но встречается и
жировая дистрофия, портальный фиброз. Т.о.,
определялась умеренная степень активности
(11 баллов), 1 стадия хронизации.
Проведено лечение согласно предлагаемому
способу. После 14 дней применения липроксола
в дозе 2 г 3 раза в сутки и реаферона по 3 млн.ед.
ежедневно наблюдалась положительная
динамика со стороны субъективного статуса:
все вышеперечисленные жалобы купировались,
температура нормализовалась. В крови:
уменьшение активности АЛТ до 65 ед., ACT до 30 ед.,
через 4 недели уровень АЛТ пришел к норме.
Уровень тимоловой пробы и СОЭ
нормализовались также к концу 4 недели
терапии. Ультразвуковая картина печени не
отличалась от нормальной. С учетом наличия
субфебрилитета и до начала терапии наличие
повышения температуры тела до 37,5-37,7 на
протяжении первых 6 дней лечения не было
расценено как проявление гриппоподобного
синдрома. Уровень тромбоцитов оставался в
пределах нормы на протяжении всего курса
терапии. Через 3 месяца HCV РНК не
определялась. В биоптате печеночной ткани
через 6 месяцев лишь слабая лимфоидная
инфильтрация портальных трактов.
Всего предлагаемым способом пролечено 10
пациентов с хроническим вирусным гепатитом.
Проведенные клинические наблюдения
говорят о том, что в результате применения
предлагаемого способа лечения
хронического гепатита реафероном в
сочетании с гепатопротектором-БАДом
природного происхождения липроксолом
получен положительный клинический эффект,
заключающийся в полном исчезновении или
уменьшении диспепсического
симптомокомплекса, астеновегетативного
синдрома, нормализации размеров печени, в
уменьшении активности процесса (полностью
купировался или уменьшался синдром
цитолиза, мезенхимального воспаления) в
более короткие сроки (в течение первого
месяца терапии) по сравнению с монотерапией
реафероном. Причем предлагаемый способ
лечения дал положительные результаты при
различном клиническом течении
хронического вирусного гепатита (различной
степени активности процесса, давности
заболевания и пути инфицирования),
характеризовался хорошей переносимостью,
отсутствием длительного гриппоподобного
синдрома, тромбоцитопении, диспепсического
симптомокомплекса, являющихся основными
побочными эффектами противовирусной
терапии, по сравнению с монотерапией
реафероном. Важным свойством предлагаемого
способа лечения является антиоксидантный
эффект, о чем говорит уменьшение активности
процессов ПОЛ за счет наличия
антиоксидантной активности липроксола.
ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Горбаков В.В. Современные подходы к
диагностике и лечению вирусного гепатита С
// Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. - 1998, №5. - с.61-66.
2. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л.,
Урсов P.P. Современные представления о
хронической HBV-инфекции //
Экспериментальная и клиническая
гастроэнтерология. - 2003, №2, с.54-60.
3. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Новый шанс
победить гепатит С // Клинические
перспективы гастроэнтерологии,
гепатологии. - 2002, №2, с.25-28.
4. Блохина Н.П. Современные представления о
комбинированной терапии интроном А и
ребетолом больных хроническим гепатитом С
// Вирусные гепатиты: достижения и
перспективы. - 2000, №2, с.6-9.
5. Крель П.Е. Отечественный опыт
комбинированной терапии интроном А и
ребетолом больных хроническим гепатитом С
// Вирусные гепатиты: достижения и
перспективы. - 2000, №2, с.10-12.
6. Рейзис А.Р. Современные проблемы
вирусного гепатита С у детей и подростков //
Клинические перспективы гастроэнтерологии,
гепатологии. - 2003, №5, с.23-26.
7. Нидерау К. Интерферон и эссенциальные
фосфолипиды в лечении хронических вирусных
гепатитов В и С // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии,
колопроктологии. - 1998, №5, с.67-68.
8. Васенко В.И., Плюснин С. В., Киселев А.В.,
Хазанов А.И. Эффективность лечения гепатита
С у молодых мужчин реафероном -
отечественном интерфероном
2 // Российский журнал гастроэнтерологии,
гепатологии, колопроктологии. - 2003, том 13, №2,
с.51-59.
9. Корочкина О.В., Цыбасова А.И., Соринсон С.Н.
Особенности характеристики инфекционного
процесса при вирусных гепатитах В, С, D.
Современное течение. Стратегия этиотропной
и патогенетической терапии // Consilium medicum./Приложение.
- 2002, №1, с.17-20.
10. Jaekel E., Cornberg M., Wedemeyer H., etc. Treatment ofacuet hepatitis С
with interferon
-2b // The New England Journal of Medicine. - 2001, November 15, p.1-5.
11. Литвиненко Ю.А. Эффективность
совместного применения гепатопротекторов
при экспериментальном остром токсическом
гепатите. Дис.канд.мед.наук. Томск, 2003, 130 с.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ лечения хронических
вирусных гепатитов, заключающийся во
введении реаферона в сочетании с
гепатопротектором, отличающийся тем, что
реаферон вводят ежедневно внутримышечно
в дозе 3 млн.ед. в сутки в сочетании с
пероральным введением липроксола в дозе 2
г 3 раза в день за 15-30 мин до еды, курс
лечения 6 месяцев.
Версия для печати
Дата публикации 06.01.2007гг
вверх
|
