КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЗАПОЛНЕНИЯ КОСТНЫХ ПОЛОСТЕЙ
(51) 6 A61L31/00
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 19.06.2007 - прекратил действие
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1998.01.27
(21) Регистрационный номер заявки: 5028466/14
(22) Дата подачи заявки: 1992.02.24
(45) Опубликовано: 1998.01.27
(56) Аналоги изобретения: Материаловедение в стоматологии. Под ред. А.И.Рыбакова , - М.: Медицина, 1984, с. 424.
(71) Имя заявителя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена
(72) Имя изобретателя: Афиногенов Г.Е.; Иванцова Т.М.; Лысенок Л.Н.
(73) Имя патентообладателя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им.Р.Р.Вредена
(54) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЗАПОЛНЕНИЯ КОСТНЫХ ПОЛОСТЕЙ
Предлагаемый состав композиции для заполнения костных полостей и дефектов, содержащий биологически инертные компоненты: жидкий силиконовый эластомер СКТН (матрица пасты) и полиэтилгидридсилоксан (отвердитель), отличающийся тем, что в него в качестве функциональных компонентов введены лекарственные средства, коллаген и остеосовместимый биоситалл М-31, содержащий в качестве единственной кристаллической фазы - апатит (даллит) при следующих концентрационных соотношениях компонентов в мас. %: силиконовый эластомер (СКТНв-2мед) 46 - 23; полиэтилгидридсилоксан (ГКЖ-94) 7 - 5; коллаген А 15 - 23; лекарственные средства 1 - 2; биоситалл М-31 31 - 47, содержащий SiO2 37,2 - 38,5; P2O5 15,5 - 13,2; Al2O3 6,2 - 6,5; CaO 33,5 - 35,0; MgO 3,1 - 1,8; ZnO 4,5 - 5,0. Предлагаемый состав отличается удобством имплантирования (вязкостно-пластичные свойства паст регулируются составом) и временем структурирования (5 - 12 мин), удобным для заполнения дефектов разного вида и объема в эластично-упругом, пористом компакте, прилегает плотно к границам костной ткани и без эксплантации замещается собственной тканью в процессе регенерации через 7 - 10 нед. 1 табл.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к материалам для медицины, применяемых для заполнения костных полостей в травматологии, ортопедии, реконструкционно-восстановительной хирургии, стоматологии, челюстно-лицевой пластики.
Известно применение для заполнения дефектов кости аутотрансплантатов из кортикального и спонгиозного участков костей самого больного (Травматология и ортопедия /под ред. Юмашева.Г.С. М.:Медицина, 1990, с.576; Ono K., Yamamuro T. - J. Biomed. Mat. Res. - 1982, 22, N 10, p.869-885; Ашкенази А.И., Хирургия кистевого сустава, М.:Медицина,1990,с.352).
Однако во всех случаях подготовка и взятие аутотрансплантата травматично: взятый из большого вертела или крыла подвздошной аутотрансплантат образует еще один дефект, который надо заполнять. Не всегда возможно приготовление трансплантата требуемых размеров, а введение а узкие отверстия, образованные туннелированием, спицами, компрессионно-дистракционными конструкциями не выполняется из-за технологических трудностей.
В настоящее время из-за пандемии СПИДа разумно избегают применения ксенотрансплантатов от трупов и продуктов трупной кости: костной стружки, препаратов ДКТ.
В практике 20 - 30-х годов нашего века было широко распространено применение разнообразных неорганических материалов для заполнения костных полостей: от яичной скорлупы до гипса и смесей карбонатов, фосфатов кальция с риванолом и креозотом, предложенных в 1892 г. Дрессманом под названием "парижский пластырь" (Hulbert S.F., Hench L.R., Torberts D., Bouman D.C. - History of bioceramics // J. Cer. Int. 1982, 8, N 4, p.131-140).
Трудности имплантирования порошковых неорганических материалов, выпадение (эксплантация) таких пломб, их отторжение тканями, а также плохая регенерация костной ткани в контакте с применявшимися материалами определили в свое время отказ от них как от неэффективных и небиосовместимых.
Разработанные специально в 70 - 80-е годы активно взаимодействующие с костью биокерамические материалы не преодолели указанных недостатков при применении в качестве самостоятельно пломбирующих материалов (Ермакова Т.П., Болдырев Р.А., Лысенок Л.Н., Биоактивные стекла и стеклокристаллические материалы - новые перспективные материалы для эндопротезирования/ обзор// Производство медицинского стекла и пластмасс/М.:ВНИИСЭНТИ, 1990, вып.3, с.41 библ. 71 назв).
При заполнении костных дефектов стеклокристаллическими и биокерамическими материалами в виде гранул установлено, что набиваемые в дефект гранулы выталкиваются током крови и лимфы в окружающие ткани, т.е. не удерживаются в полости, так как отсутствует сцепление с костью. Неудовлетворительность гистохимических результатов - наличие соединительно-тканой капсулы на границе контакта - обусловило обязательное условие применения остеосовместимых материалов: плотный контакт с костной тканью (Jonicka S., Wagner W., Wohluvova U. - Histologic reactions to afferents HPA-granuls // Impbant. Mat. Biofunct: Proc. Zth., Eu., Conf. Biomaterials, Amsterdam. Sept. 8 - 14, 1987, p.67-82).
Указанные недостатки не преодолеваются предложенными тогда же сложно-составными биокомпозициями, соединяющими гидроксилаппатит, трикальций фосфат, стеклокристаллические материалы с природными биополимерами - желатином, коллагеном, фибрином, протеиновой массой белков крови, фибронектином, которые предотвращают кровотечение в зоне контакта. Композиции могут вводиться в пастообразном состоянии в доступные открытые полости и должны быстро закрываться прилегающими тканями (Westerfeld H., de Groot P. Patent literatur a soures of Information for researsch and development: A investigation for calcium phosphate containinung // J. Biomed. Mat. Rssearch: Applied Biomat., 1989, v. 23(1)A, p. 41-71).
В обзоре прореферированы 171 патентный источник с 1975 по 1989 г. (Innovative Bioceramik // Innov. and Mаaagement. - 1991 - N 1-2, s.30-33).
Таким образом, ни одна из известных композиций не нашла широкого применения в практике, так как не отвечает требованиям удобства имплантирования: быстрого заполнения всего объема дефекта, создание при переходе из консистентного в твердое состояние плотного контакта с костью,- и функциональным требованиям основного назначения материала композиции: в течение времени пребывания в организме способствовать замещению дефекта собственной ламеллярной костью за счет биодеградируемых компонентов-"строительных кирпичей" регенеративного процесса, длящегося 7 - 10 нед.
Вместе с тем известны отвергаемые в качестве материалов для эндопротезирования из-за недостаточной биостойкости (биодеградация вызвана избирательной сорбцией белков и липидов из крови и сопровождается утратой механических и прочностных свойств материала) биоинертные силиконовые полимеры (Полимеры специального назначения/пер.с япон. //под ред.Н.Исе, И.Такабуси. М.:Мир, 1983, с. 208).
Силиконовые компаунды холодного отверждения применяются в системе паста-жидкость как высокоточные оттисковые материалы (СОМы), разделительные материалы для изоляции пришеечной части зуба от гипса при изготовлении и подгонке деталей протезов, фасеток, базисных прокладок. Их основа - жидкие кремнеорганические каучуки: олигомерные силоксаны HO(R2SiO)n, где R - углеводородный радикал (метил), а n 40 - образуют пространственную структуру (отверждаются) за счет сшивки по концевым гидроксильным группам с помощью полифункциональных отвердителей в обязательном присутствии катализаторов. Наиболее эффективно для получения беспористого, безусадочного, механически прочного вулканизата применение оловоорганических соединений: октоата олова Sn(O. CO(CH2)6CH3)2; эфиров , где - метиловый, бутиловый, этиловый радикал; а OCOR''1 - ацетил, каприл-, лаурил-; например (C4H9)2. Sn(OCOC11H23 - дибутилоловодилаурилат или (C2H5)2. Sn(OCOC7H13)2 - диэтилоловодикаприлат (Материаловедение в стоматологии/под ред.А.И.Рыбакова. М.:Медицина, 1984, 424 с.).
Действие этих соединений связано с образованием промежуточного комплекса с координационной связью между O-OH группами полидиметилсилоксана и кислорода этоксигрупп, в результате распада которого происходит образование пространственных связей между макромолекулами и выделение газообразных продуктов полимеризации H2O, CH3COOH.
Но применение остротоксичных канцерогенных веществ, какими являются все известные катализаторы при получении силиконовых эластомеров, в т.ч. и силиконовых оттисковых материалов, разрешают (при обязательной биологической защите работающего медперсонала) потому, что контакт материала с тканями организма (для СОМов - однократный, в течение 4 - 6 мин со слизистой рта) проходит с приготовленной вне организма композицией или с той, где с момента смешения основной пасты со сшивателем и катализатором уже пошли реакции полимеризации, поликонденсации.
Состав оттискового силиконового материала (10, с.199) является наиболее близким по химическому составу предлагаемой композиции и потому выбран в качестве прототипа.
Паста густой консистентности, мас.%:
Каучук СКТН - 29,5
Каучук СКТ - 34,4
Диатомит - 19,7
Карбонат кальция - 14,9
ПАВ - корректоры вкуса - 1,5
Жидкость для отверждения:
Дибутилоловодилауринат - 50
Тетраэтоксисилан - 50
Гидрополисилоксан - 100
Анализ состава композиции-прототипа устанавливает присутствие остротоксичных, бластогенных веществ, выступающих в роли обязательных катализаторов, сшивателей, аппретирующих добавок, вводимых для модифицирования поверхности дисперсного наполнителя и получения беспористого, неусаживающегося оттискового вулканизата. Отсюда - невозможность прямого заимствования, перенесения для заполнения дефектов костных полостей известных составов силиконовых материалов, разработанных для сугубо специфичной области использования в стоматологии, вне длительного контакта со средами и тканями организма.
Цель изобретения - повышение биологической и технологической эффективности заполоняющей костные дефекты композиции на силиконовой основе.
Поставленная цель достигается тем, что предлагаемая композиция, содержащая биологически инертные функциональные компоненты: полиэтилгидридсилоксан и жидкий силиконовый каучук СКТН отличается тем, что в нее введены коллаген, лекарственные средства и остеосовместимый биоситалл М-31, содержащий в качестве единственной кристаллической соли аппатит (даллит) при следующих концентрационных соотношениях, в мас.%:
Силиконовый эластомер (СКТНБ) - 46 - 23
Полиэтилгидридсилоксан (ГКЖ-94) - 7 - 5
Коллаген марки А - 15 - 23
Лекарственные средства - 1 - 2
Биоситалл М-31 - 31 - 47
в составе которого оксиды-компоненты представлены в следующих концентрациях, в мас.%:
SiO2 - 37,2 - 38,5;
P2O5 - 15,5 - 13,2
Al2O3 - 6,2 - 6,5
CaO - 33,5 - 35,0
MgO - 3,1 - 1,8
ZnO - 4,5 - 5,0
Из сопоставительного анализа предлагаемого и известных решений следует, что тождественности по химическому составу и технологическому решению поставленных задач не имеется.
Предлагаемая композиция представляет собой эластичный, механически прочный, пористый (до 40% объема представляют открытые и закрытые поры) материал, наполненный только биосовместимыми с костной тканью компонентами в биодоступной для организма форме. Силиконовая система: матрица пасты (СКТН) - отвердитель (полиэтилгидридсилоксан) при комнатной температуре структурируется в течение 35 - 40 мин в виде хрупких стеклообразных комков. Введение дисперсного наполнителя-биоситалла М-31 в матрицу СКТН не позволяет получить эластичный и прочный компакт. Введение отдельно коллагена в матрицу СКТН также не достигает цели. Получение эластичного продукта, увеличивающего свой объем при структурировании, оказалось возможным в совместном присутствии биоситалла и коллагена в наполнителе.
В отсутствии обычно применяемых оловоорганических катализаторов их роль в инициации полимеризационного процесса (при концентрации 14-15% по массе) выполняют аминные группы коллагена, т. е. собственно глицина, пролина (оксипролина) - концевые группы пептидных цепей и сорбированные на поверхности ситалла, чьи силанольные и силоксановые группы Si-O-; Si-OH; Si-O-_ NH+2R, где R-Gly; Pro., могут выступать активными центрами адсорбции.
В составе ситалла отсутствуют щелочные катионы, которые при гидроксилировании поверхности за счет взаимодействия с водными парами, имеющимися во влажной атмосфере еще при приготовлении пасты или затем при контакте со средами организма во время структурирования могли бы существенно изменить pH и заряд поверхности и уменьшить сорбционную способность по отношению к аминным группировкам.
Принципиальное отличие в составе и свойствах предлагаемого биоситалла М-31, разработанного в системе SiO2-P2O5-Al2O3-RO, где R = Ca, Mg, Zn достигается иным, чем в известных решениях присутствием оксидов-компонентов, их концентрационным соотношением, мол.: SiO2/P2O5 = 6 (для основных стеклообразователей) Ro/P2O5= 8,3, а CaO/MgO/ZnO = 5:0,5:4, а также отсутствием инициатора кристаллизации, в качестве которого в известных решениях выступают фтористые соединения: CaF2, Na2SiF6 и т.д.
В процессе термообработки исходного стекла предлагаемого состава получен ситалл с единственной кристаллической фазой - аппатитом с дефектной кристаллической решеткой - даллитом Ca9(PO4(4,5OH0,5(CO3)1,5. При инициации кристаллической фазы, чье содержание составляет r 30%, создании дополнительных дефектов при помоле в процессе получения дисперсного порошка биоситалла, именно она обеспечивает биодоступность "основных строительных блоков" для регенерации собственной костной ткани. Биодеградация стекловидной фазы биоситалла поставляет в зону контакта ионы Si, Mg, Zn, инициирующие процесс синтеза коллагенового матрикса ламеллярной кости.
За счет оптимизации соотношений в активном наполнителе биоситалла и коллагена осуществляется регулирование консистентности пасты на основе СКТН от жидкой до густой и переминаемой, а также времени структурирования - важной технологической характеристики композиции, определяющей действия оператора.
При приготовлении паст применялись следующие материалы:
жидкий ненаполненный силиконовый каучук СКТНв-2мед (разрешенный к применению в медицине) ЛОЗ ВНИИСК - ТУ 38.403.587.88 с молекулярной массой 35-40 тыс.Д., lg25C = 25-30 пз., плотность d 25oC = 0,98 г/см3;
коллаген медицинский марки А (завод "Белкозин", ТУ 78-860-77);
остеосовместимый биоситалл М-31 в порошковой фракции с удельной поверхностью 3200 г/см2, размером частиц ср. 60 мкм;
в качестве лекарственных средств использовались фармацевтические препараты (антибиотики, сульфопрепараты), а также специально приготавливаемые по прописям отвары, настои, растворы.
В качестве отвердителя композиции применяли полиэтилгидридсилоксан марки ГКЖ-94 (ГОСТ 10834-76), разрешенным также к применению в фармацевтических, косметических средствах, с молекулярной массой 20-30 тыс.Д., плотность d 25oC = 1,0 г/см3.
Близкие к 1 г/см3 значения плотностей силиконовых жидкостей позволяли быстро пересчитать объем, отмеряемого дозирующим устройством СКТНв и ГКЖ-94, на его массу, вводимую в композицию.
Пример 1. Приготовление композиции с густой пастой для заполнения доступного дефекта большого объема.
Предварительно стерилизованные порошковые компоненты (биоситалл, коллаген, расфасованные в упаковки по 10 г) подаются в стерильных упаковках на стол, где с помощью шпателя в фарфоровой стерильной чашке (100 мл) смешиваются в соотношении: коллаген 10 г : биоситалл М-31 20 г.
Затем в чашку вводится 30 мл жидкого каучука СКТНв- 2мед, отмеряемого также из предварительно стерильной дозирующей упаковки. Смесь тщательно перетирается и образуется густая по консистентности паста. После этого добавляется 10 мл отвердителя ГКЖ-94, в композицию вводятся лекарственные средства по предписанию врача. Приготовленная композиция имеет время структурирования 10 - 11 мин при 25oC. Этого времени обычно достаточно, чтобы заполнить дефект, впрессовывая массу (техника пломбирования). При 37oC время структурирования уменьшается до 6 - 7 мин. Все это время оператор удерживает под давлением пломбирующего инструмента (лопаточки, ложки, шпателя) композицию в дефекте заполняемой полости. По окончании времени отверждения происходит увеличение объема на 20 - 25% от исходного, занимаемого композицией в момент ее приготовления, поэтому композиция плотно прилегает к краю дефекта и не эксплантируется током крови. Если все-таки предварительно рассчитанный объем материала оказался большим, то по окончании времени отверждения скальпелем можно удалить избыток материала, выступающий над кортикальной частью кости, и приступить к ушиванию прилежащих мягких тканей.
Пример 2. Приготовление композиции с жидкой пастой для заполнения узких отверстий и каналов.
Непосредственно в момент использования в цилиндр шприца всасывается 1,5 мл жидкого ненаполненного каучука СКТНв-2мед из стерилизованной упаковки, в цилиндр с заглушкой, одетой на выпускное отверстие, вводятся предварительно стерилизованные расфасованные в маленькие упаковки по 0,5 г наполнители: 1 г биоситалла и 0,5 г коллагена. Жидкая паста получается перемешиванием движением поршня в шприцевом цилиндре. Она вводится в дефект малого объема - отверстие, канал, из второго шприца туда же вводится 0,5 мл ГКЖ-95, лекарственные формы. Время отверждения и плотного заполнения дефекта 3 -5 мин. Увеличение объема заполняемого дефекта обуславливает кратное (2,5,10 крат) увеличение применяемых масс материалов.
Пример 3. Приготовление композиции для замещения дефекта в черепно-лицевой хирургии.
Производимый промышленностью препарат - коллагеновая губка выкраивается в виде лоскута, необходимого по размерам, затем в соотношении по массе примера 2 пропитывается приготовленной жидкой пастой в лотке. Затем в губку вводится отвердитель. Время отверждения составляет 7 - 8 мин, это позволяет поставить имплантируемый фрагмент в заполняемый дефект, плотное заполнение которого эластичным прочным пористым материалом, содержащем лечебные компоненты (например, губка с облепиховых маслом) происходит после отверждения.
Технико-экономическое обоснование преимуществ применения предлагаемой композиции для заполнения костных дефектов.
Предлагаемая композиция представляет для практического применения следующие преимущества:
1. Удобство имплантирования: заполнение костного дефекта любого объема в момент введения обеспечены вязкостно-пластичными реологическими свойствами пасты - от жидкой, применяемой в технике шприцевания, до переминаемой, применяемой в пломбировочной технике при ручном давлении оператора.
2. Структурирование без применения ультразвуковых или инфракрасных источников энергии, подаваемой в зону дефекта; приобретение плотного состояния в контакте с кровью, плазмой в пределах 5 - 12 мин, достаточных для оператора и приемлемых для длительности оперативного вмешательства.
3. Увеличение объема до 20 - 25% в компакте, что обеспечивает плотно прилегающее контактирование материала с костной тканью. Сохраняя присущее, по-видимости, всем силиконовым материалам свойство, воспроизводить контактную поверхность, с которой материал контактировал при твердении, композиция может точно воспроизводить объемы спонгиозных пор при их заполнении, создавая механическое закрепление в дефекте, которое препятствует эксплантации композиции из дефекта.
4. Наличие у структурированного компакта пористости как закрытой, так и открытой до 40% объема со средним радиусом пор ra = 57 - 100 мкм и удельной поверхностью S = 1,4 м2/г. Экспериментально определенные параметры структуры композиции объясняют активное проникновение нативных сред организма: крови, лимфы в материал, быстрое поступление продуктов деградации "строительных блоков" для регенерации, свободное прорастание в поры материала коллагеновых нитей - каркаса ламмелярной костной ткани в объеме деградирующего материала и полное ее восстановление к 8 - 10 нед после имплантирования.
5. Содержание только биоинертных или биосовместимых с костью компонентов коллагена, биоситалла М-31, сводная сравнительная таблица состава которого и других известных биоситаллов приведена на с.9.
6. Поскольку при лечении многих костных заболеваний возникает необходимость дальнейшего подавления патогенной флоры, хотя закрытию дефекта обязательно предшествует тщательно выполняемые операции по санированию полости и удалению секвестров, нежизнеспособных тканей, в композицию, закрывающую дефект, должны быть введены лекарственные препараты. Установлено, что одномоментно с отвердителем можно вводить до 1 - 2% по массе композиции антибиотиков широкого спектра, сульфопрепаратов (как в порошке, так и растворе), интерферон лейкоцитарный, которые затем медленно будут переходить из депо-компакта в окружающую ткань. Для подавления продолжающихся все-таки процессов можно, не удаляя композицию из дефекта, подавать лекарственные формы иглой шприца в толщу компакта. Специфика данного раздела лечения костных заболеваний требует большой вариабельности лекарственных форм, используемых при лечении конкретного больного. Показана возможность введения в указанных концентрациях биопрепаратов с различными функциями: стимуляторов остеосинтеза: витаминов, солей марганца и железа (фумарат и аскорбинат железа), протеолитических ферментов, экстрактов прополиса и мумие, которые существенно расширяют лечебные функции композиции предлагаемого состава.
7. Все вещества композиции могут стерилизоваться имеющимися в распоряжении лечебных учреждений средствами (автоклав, текущий пар, гамма-воздействие), могут подаваться в стерильных упаковках, предварительно расфасованные в любую операционную, травматологический пункт, что важно при оказании экстренной помощи.
8. Основные препараты, вещества композиции являются нетоксичными соединениями, разрешены к применению в медицине. Силиконовые материалы недефицитны, недороги, доступны, так как выпускаются на предприятиях Санкт-Петербурга. Отечественные материалы целиком исключают необходимость закупки каких-либо компонентов за границей, а ее состав не требует организации новых специальных производств в случае необходимости может быть организован на любом предприятии отрасли в бинарном комплекте: паста (в тубе, цилиндре) - отвердитель в дозаторе.
9. Применение предлагаемой композиции по прилагаемой формуле делает реальным создание новых методов лечения костных заболеваний, новых медицинских технологий.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиция для заполнения костных полостей, содержащая жидкий силиконовый каучук СКТНв и полиэтилгидридсилоксан, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит коллаген, антисептик и биоситалл, содержащий SiO2, P2O5, Al2O3, CaO, MgO, ZnO при следующем соотношении компонентов, мас.
Жидкий силиконовый каучук СКТНв 46 23
Полиэтилгидридсилоксан ГКЖ-94 5 7
Коллаген 15 23
Антисептик 1 2
Биоситалл 31 47
содержащий, мас.
SiO2 37,2 38,5
P2O5 15,5 13,2
Al2O3 6,2 6,5
CaO 33,5 35,0
MgO 3,1 1,8
ZnO 4,5 5,0
Независимый научно технический портал
На главную страницу раздела
