СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИНГИБИТОР 5- АЛЬФА-РЕДУКТАЗЫ
(51) 6 A61K31/58, A61K31/55, A61K31/505, A61K31/475
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Статус: по данным на 17.09.2007 - действует
--------------------------------------------------------------------------------
(14) Дата публикации: 1999.02.10
(21) Регистрационный номер заявки: 93055133/14
(22) Дата подачи заявки: 1992.03.19
(31) Номер конвенционной заявки: 672,511
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1991.03.20
(33) Страна приоритета: US
(31) Номер конвенционной заявки: 846,153
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1992.03.11
(33) Страна приоритета: US
(45) Опубликовано: 1999.02.10
(56) Аналоги изобретения: US 4760071 А, 1988.
(71) Имя заявителя: Мерк Энд Ко., Инк. (US)
(72) Имя изобретателя: Гленн Дж.Гомлей (US); Элизабет Стонер (US)
(73) Имя патентообладателя: Мерк Энд Ко., Инк. (US)
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 17.09.93
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 92/16213 (01.10.92)
(98) Адрес для переписки: 103735 Москва, ул.Ильинка 5/2, Союзпатент
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИНГИБИТОР 5- АЛЬФА-РЕДУКТАЗЫ
Изобретение предназначено для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При лечении пациентам вводят около 5 мг ингибитора 5-редуктазы в сочетании с 1 - 10,0 мг в день блокатора 1-адренергического рецептора. Фармацевтическая композиция для лечения этого заболевания включает 2,5 - 5,0 мг ингибитора 5-редуктазы и 0,5-10,0 мг блокатора 1-адренергического рецептора в фармацевтически приемлемом носителе. Ингибиторы 5-редуктазы выбирают из 17-замещенного 4-азастероида, 17-замещенных неазастероидов, 17-ацил-3 карбоксиандрост-3,5 диенов, производных бензоиламинофеноксибутановой кислоты, конденсированных бенз(тио)амидов, циннамоиламидов, ароматических 1,2 -диэфиров или тиоэфиров, ароматических ортоациламинофеноксиалкановых кислот, ортотиоалкилациламинофеноксиалкановых кислот или их фармацевтически приемлемых солей и эфиров. Сочетанное использование двух активных ингредиентов приводит к достижению большего терапевтического эффекта. 2 с. и 13 з.п. ф-лы.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к новому способу лечения больных, например людей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), который включает лечение путем назначения терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы в сочетании с блокатором 1- адренергического рецептора.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) поражает значительное число мужчин в возрасте старше 50 лет и обычно требует хирургического вмешательства на прогрессирующей стадии для ослабления болезни.
Известно, что тестостерон (Т) выделяется надпочечниками, но в периферийных участках, включая печень, кожу и предстательную железу, может подвергаться превращению в дигидротестостерон (ДГТ) через промежуточное использование 5- редуктазы. ДГТ предпочтительно связывается ядром клеток предстательной железы, указывая таким образом что ДГТ, а не Т, является первичным андрогеном, который необходим предстательной железе для роста и жизнедеятельности. Эти данные привели к предположению, что путем ингибирования 5- редуктазы может быть уменьшено образование ДГТ и достигнуто восстановление предстательной железы.
Финастерид, 17- (N-трет.-бутил)-карбамоил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, был предложен в качестве соединения, которое, как было установлено, ингибирует 5- редуктазу и обладает положительным влиянием на доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Финастерид представляет собой 4-азастероид и является конкурентоспособным ингибитором фермента. Он не обладает сродством к андрогенному рецептору и, следовательно, не должен, как ожидается, вмешиваться в процесс связывания и действия Т в таких тканях, как мышцы, которые реагируют на Т, и, следовательно, не должен приводить к выраженности женских признаков.
Типичными 4-аза-стероидными ингибиторами 5- редуктазы являются 4-аза-стероиды, разработанные фирмой Мерк (см. Пат. США 4377584, Размуссон и др.; Пат. США 4220735, Размуссон и др.; Пат. США 4845104, Карлин и др.; Пат. США 4760071, Размуссон и др., в которых раскрывается финастерид, представляющий собой 17- (N-трет.-бутил)-карбамоил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, известный под торговой маркой ПРОСКАР: Пат. США 4732897, Квинелли и др.; Пат. США 4859681, Размуссон и др.; Евр. Пат. 0155076; Евр. Пат. 0004949; и Евр. Пат. 0314189.
Во многих случаях полная остановка процесса увеличения предстательной железы сопровождается симптоматичным ослаблением никрутии, нерешительностью и затруднением при мочеиспускании. Однако симптоматическое ослабление наблюдается не во всех случаях. Если ингибитор 5- редуктазы замедляет скорость развития процесса роста предстательной железы без сопутствующего сокращения, то ослабление симптоматики может не наблюдаться.
В данной области желательным является именно сочетание терапии как для лечения причин, вызывающих ДГПЖ, так и для лечения кратковременных симптомов самой болезни.
Данное изобретение предлагает способ лечения страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы больных, подвергнутых лечению с помощью 4-аза-стероидного ингибитора 5- редуктазы и имеющих недостаточное ослабление симптоматики, нуждающихся в таком лечении, которое включает стадию назначения таким больным терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы, 17- замещенного 4-азастероида, 17- замещенного неазастероида, 17- ацил-3-карбоксиандрост-3,5-диена, производного бензоиламинофеноксибутановой кислоты, конденсированного бенз(тио)-амида или производного циннамоиламида, ароматических 1,2-диэфиров или тиоэфиров, ароматических ортоациламинофеноксиалкановых кислот, орто-тиоалкилациламино- феноксиалкановых кислот, их фармацевтически приемлемых солей и эфиров, в сочетании с агентом, блокирующим - адренергический рецептор, называемый в данном описании " 1- блокатором".
Таким образом, объединенный эффект ингибитора 5- редуктазы, ингибирующего образование ДГТ в предстательной железе, и блокатора 1- адренергического рецептора, например теразосина, приводит к достижению большего воздействия на подавление роста и симптоматическое ослабление процесса ослабления предстательной железы, чем это достигалось при самостоятельном использовании каждого агента.
В соответствии с одним из предпочтительных аспектов настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ лечения ДГПЖ у больных, нуждающихся в ослаблении симптоматики, путем назначения терапевтически эффективных количеств 1- блокатора в сочетании с ингибитором 5- редуктазы, или их фармацевтического препарата. Активные соединения могут применяться вместе или в любом порядке, описанном ниже.
Понятие "больной, нуждающийся в таком лечении" относится к больным мужского рода с функционирующими половыми железами, которых лечат с помощью ингибиторов 5- редуктазы по терапевтической программе, направленной на борьбу с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и которые, как обнаружено, нуждаются в ослаблении симптоматики.
Использование терапевтически эффективных количеств ингибитора - редуктазы и 1- блокатора в соответствии с настоящим изобретением эффективно лечит неблагоприятные симптомы ДГПЖ, включая никрутию, нерешительность, уменьшение потока мочи, и им подобные симптомы.
Показано, что стимулирование - адренорецепторов вносит вклад в блокаду доброкачественной гиперплазии предстательной железы (М.Кайнэ и др., Br. J. Urol., Vol. 48, pp. 255-263, 1977).
Блокаторы - адренергического рецептора действуют обычно как антигипертензивные агенты за счет блокирования участков - адренергического рецептора. Они расслабляют стромальные (мягкие) ткани в мочевом пузыре, которые вызывают контактирование волокнистых тканей при стимулировании с помощью норадреналина, что приводит к уменьшению мочевого потока. Следовательно, воздействие 1- блокатора заключается в расслаблении волокнистых тканей и увеличении действия при этих условиях.
Существуют очень заметные отличия в относительных способностях - адренергических блокирующих агентов в подавлении влияний симпатомиметрических аминов на двух подвидах - рецепторов. Известно, что Празозин обладает намного большей способностью блокировать 1- (постоинаптических) рецепторы, чем 2- рецепторы, которые наряду с другими эффектами, модулируют нервное высвобождение медиатора (проеположительные досинаптические рецепторы). Феноксибензамид представляет собой среднеселективный 1- блокирующий агент, тогда как пентоламин только в 3-5 раз более эффективен в ингибировании - рецепторов, чем 2- адренергических рецепторов. Напротив, уохимбин является селективным 2- блокатором и, как показано, предотвращает антигипертензивное действие клонидина, 2- агониста.
Однако предпочтительными в настоящем изобретении являются - адренергические блокирующие агенты, которые представляют собой предпочтительно 1- блокаторы и проявляют незначительную 2- блокирующую активность.
Примерами - адренергических рецепторных блокаторов являются теразозин (Abbott-Hytrin), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси- 2-хиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил] пиперазин, который описан в Пат. Германии 264186 и Пат. США 4026894; доксазозин (Pfizer-Cardura), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)-4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-карбонил]пиперазин, который описан в Пат. Германии 2847623 и Пат. США 4188390; празозин (Pfizer-Minipres), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин, который описан в Брит. Пат. 1156973. Пат. США 3511836 и Гол. Заявке 7206067; буназозин (Sandoz-Detantol), химическое название 1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил)гексагидро-4-(1-оксобутил)-1H-1,4-диазепин, который описан в Бельгийской заявке 806626. Пат. США 3920636 и в Яп. заявке 75140474; индорамин (Baratol-Wyeth), химическое название N-[1-[2-(1H-индол-3-ил)-этил]-4-пиперидинил] бензамид, который описан в Пат. ЮАР 6803204, Пат. США 3527761; Альфузозин (Synthelabs), химическое название N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) метиламино]пропил]тетрагидро-2-фуранкарбоксамид, который описан в Пат. Германии 2904445 и Пат. США 4315007.
Предпочтительным является 4-азастероид формулы
где пунктирная линия представляет собой двойную связь, если она присутствует,
R1 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, метил или этил;
R2 представляет собой углеводородный радикал, выбираемый из числа линейного или разветвленного, насыщенного или ненасыщенного алкила, циклоалкила, или аралкила с 1-12 атомами углерода или моноциклического арила, возможно содержащего 1 или более низших алкильных заместителей с 1-2 атомами углерода и/или один или более заместителей из числа атомов галогена;
R' представляет собой галоген или метил;
R'' представляет собой водород или - метил;
R''' представляет собой водород, - метил или - метил,
а также его фармацевтически приемлемые соли или эфиры.
В предпочтительном воплощении соединение формулы I, которое может быть использовано в способе настоящего изобретения, имеет формулу:
где R1 представляет собой водород, метил или этил;
R2 представляет собой разветвленный алкил, циклоалкил, аралкил с 4 - 12 атомами углерода, фенил, возможно замещенный метилом, атомом хлора и фтора, замещенный или незамещенный 1-, 2-адамантил, 1-, 2-адамантилметил, 1-, 2- или 7-норблрнанил, 1-, 2- или 7-норборнанилметил.
Типичными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения:
17- (N-трет.-амилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.-гексилкарбамоил)-4-аза- -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-изо-бутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.-октилкарбамолил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-октилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-неопентилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-2-норборнилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-1-норборнилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-фенилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-бензилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.амилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.гексилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.-бутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-изо-бутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-трет.-октилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-1,1,3,3-тетраметилбутилкарбамоил)-4-аза-5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-октилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-неопентилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-он
17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-1-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он
17- (N-1-адамантилметилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-он
17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -андрост-1-ен-3-он
17- (N-(3-метил)-1-адамантилкарбамоил)-4-аза-4-метил - 5- андростан-3-он
17- (N-экзо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-экзо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он,
17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза-4-метил андростан-3-он,
17- (N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза -5- андростан-3-он,
17- (N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он,
Соответствующие соединения из перечисленных выше соединений, в которых 4-аза-заместитель замещен в каждом из названных выше соединений атомом водорода, метилом или этилом, образуя различные N-заместители, могут содержать двойную связь, которая показана пунктирной линией в положении 1.
Алкильный, циклоалкильный, аралкильный, моноциклический арильный, 1- и 2-адамантильный или 1-, 2-норборнанильный остатки могут быть замещены одним или несколькими заместителями из числа следующих: C1 -C4-линейный /разветвленный алкил, включая метил, этил, изопропил, н.-бутил: нитрогруппа; оксогруппа; C7-C9-аралкил, включая бензил; (CH2)n COOR, где n принимает значения 0 - 2, а заместитель R представляет собой атом водорода или C1-C4-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; CH2OH: OH: OR, где заместитель R представляет собой C1-C4-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; атом галогена, включая фтор, бром, йод; COOH; COOR, где заместитель R представляет собой C1-C4-линейный/разветвленный алкил; - CONH2; CH2NH2; CH2NHCOR, где заместитель R представляет собой C1-C4-линейный/разветвленный алкил, включая метил, этил; фенил; о-, м-, п-замещенный фенил, включая п-нитро, п-амино- и п-сульфо-фенил; или цианогруппа, аминогруппа адамантильного или норборнанильного фрагмента может быть также замещена как заместитель R1 метилом и этилом, а также атомом водорода.
Также под объем данного изобретения подпадают фармацевтически приемлемые соли и эфиры, если у замещенного алкильного, циклоалкильного, аралкильного, адамантильного или норборнанильного фрагмента присутствует основная или кислотная группа. Когда присутствует кислотный заместитель, то есть COOH-группа, может быть получена аммонийная, натровая, калиевая и кальциевая соль, а также им подобные соли, которые используются в качестве дозирующей формы.
Когда в соединении присутствует основная группа, например аминогруппа, то в дозирующей форме используются кислые соли, то есть гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, памоаты и др.
Кроме того, в том случае, когда в соединении присутствует COOH-группа могут быть получены фармацевтически приемлемые соли, например ацетат, малеат, пивалоилоксиметильная и им подобные соли, а также эфиры, известные в данной области, для модификации растворимости или гидролитических свойств для применения в препаратах с постоянным выделением или в пролекарственных препаратах.
Типичными примерами заместителя R2 являются (АД= адамантил); 3,5,7-тринитро-1-АД; 4-оксо-1-АД; 1-бензил-1-АД; 4,4-диметил-1-АД 3,7-диметил-5-карбоксиметил-1-АД; 3-карбоксиметил-1-АД; 3-хлор-1-АД; 1,3-дигидрокси-6,6-диметил-2-АД; 3-хлор-1-АД; 4-карбэтокси-2-АД; 4-карбэтокси-2-АД; 3-изопропил-1-АД; 3-н. -бутил-1-АД; 3-пропил-1-АД; 3-, 5-диэтил-1-АД; 3-гидроксиметил-1-АД; 2-карбокси-1-АД; 3-метил-1-АД; 5-гидрокси-2-АД; 2-гидрокси-1-АД 1-аминометил-1-гидрокси-2-АД; 2-оксо-1-АД; 2-фенил-2-АД; 1-аминометил-2-АД; 1-карбокси-2-АД; 1-аминокарбонил-2-АД; 3-гидрокси-5,7-диметил-1-АД; 4-фтор-1-АД; 3-фтор-1-АД; 4-гидрокси-2-АД; 3-фенил-1-АД; 3-(п-аминофенил)-1-АД; 3-(п-нитрофенил)-1-АД; 3-метил-5-гидроксиметил-1-АД; 3,5-диметил-4-гидрокси-1-АД; 2-гидроксиметил-2-АД; 3-(п-сульфофенил)-1-АД; 3-метил-5-этил-1-АД; 2-карбокси-2-АД; 3,5,7-триметил-1-АД; 4-йод-2-АД; 4-бром-2-АД; 4-хлор-2-АД; 1-ацетиламинометил-2-АД; 1-карбоксиметил-2-АД; 1-метил-2-АД; 1-аминокарбоксиметил-2-АД; 1-аминокарбоксил-1-АД; 2-циано-2-АД; 3,5-диметил-7-этил-1-АД; 4-гидрокси-1-АД; 1-гидрокси-2-АД; 5-карбокси-3-метил-1-АД; 3,5-диметил-7-карбокси-1-АД; 3-карбокси-1-АД; и им подобные.
Типичными примерами заместителя R2, представляющего собой замещенный норборнанильный фрагмент, являются (НБ = норборнанил); 2-НБ: 1,7,7-триметил-4-фенил-2-НБ; 3-карбокси-2-НБ; 3-фенил-2-карбокси-2-НБ; 2-циано-3-фенил-2-НБ; 3-гидрокси-4,7,7-триметил-2НБ; 6-гидроксиметил-2-НБ; 5-циано-2-НБ; 3-аллил-2-НБ; 1-НБ; 7,7-диметил-1-гидроксиметил-2-НБ; 3-метокси-4,7,7-триметил-2-НБ; 3-аминокарбонил-2-НБ; 3-этоксикарбонил-2-НБ; 3,3-диметил-2-НБ; 7-оксо-1-НБ; 3-фенил-2-НБ; 1-карбоксиметил-7,7-диметил-2-НБ; 1-этил-2-НБ; 1-метил-2-НБ; 2,2,3,3,5,5,6,6,7,7-декафтор-1-НБ; 3-гидрокси-2-НБ; 3-хлор-2-НБ; 3-(п-метоксифенил)-2-НБ; 2,2-диметил-3-метилен-7-НБ; 3-оксо-2-НБ; 1-метокси-2-НБ; 7-НБ; 3-изопропил-2-НБ; 2-бром-1-НБ; 3-хлор-1-НБ; и им подобные.
Методики получения соединений формулы I изобретения, включая указанные выше, хорошо известны в данной области.
Новые соединения формулы I данного изобретения могут быть получены по методу, в котором в качестве исходного соединения используется известный стероидный эфир (IIIА) формулы
( 17- (карбометокси)-4-аза -5- андростан-3-он), который включает следующие возможные стадии 1) дигидрирование вышеуказанного исходного соединения с получением соответствующего соединения, содержащего двойную связь в 1,2-положении кольце A, 2) превращение 17-карбоксиметоксизаместителя в N-замещенный алкил, циклоалкил, аралкил, моноциклический ацил или адамантилкарбамоил, и, если желательно, алкилирование атома азота кольца A для введения N-метильной или N-этильной группы в положение 4 кольца А. Для проведения стадии дегидрирования предпочтительно, чтобы атом азота 4-аза был незамещен. Альтернативные пути могут включать одну или несколько отдельных химических стадий и, если желательно, могут проводиться перед стадией (1) или после стадии (1) или стадии (3).
В соответствии со способом настоящего изобретения (см. схему процесса) продукты настоящего изобретения образуются следующим образом; (I) нагревание 17- алкоксикарбонил-4-аза -5- андростан-3-онов, соединений III (полученных по методике, описанной в Пат. США 4377584) с дегидрирующим агентом, таким как бензолселенинилальдегид, в инертном растворителе, например в хлорбензоле, приводит к 17- алкоксикарбонил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-ону IV (по альтернативной методике может быть использован дихлордицианобензохиноновый способ, описанный Доллингом и др., JACS 1988, Vol. 110, pp. 3318-3319; (2) взаимодействие полученного на стадии 1 5- андрост-1-ен-3-онового соединения с, например, гидридом натрия в безводной среде в инертном растворителе, таком как диметилформамид; (3) контактирование полученной реакционной смеси с алкил (метил или этил) йодидом с образованием соответствующего 17- алкокси-адамантил-карбамоил-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она V; (4) последующий гидролиз вышеуказанного 17- -алкокси-арбонил-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-он-3-она в сильном основании, таком как водно-метанольный раствор гидроксида калия при кипячении, с последующим подкислением и выделением конечной стероидной кислоты дает 17- карбокси-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он VI; (5) вышеуказанная стероидная кислота может быть затем превращена в соответствии 2-пиридилтио-эфир путем кипячения с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом в инертном растворителе, таком как толуол, а полученный 17- (2-пиридилтио-карбонил)-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он VII может быть выделен с помощью хроматографии, например, на силикагеле; (6) вышеуказанный пиридилтио-эфир может затем взаимодействовать с 1-адамантил-, 2-адамантиламино или норборнаниламином в инертном растворителе, например в тетрагидрофуране, с образованием желаемого продукта 17-(N-адамантилкарбамоил)-4- алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она VIII, который может быть выделен с помощью хроматографии, например, на силикагеле. Если первоначальная реакция проводится без первичного образования двойной связи в положении 1, то в этом случае получают соответствующий 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-алкил-4-аза -5- андростан-3-он (или N-норборнанилкарбамоильное соединение).
В соответствии с другим способом настоящего изобретения N-незамещенный 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он XIV легко получают из 17 (алкоксикарбонил)-4-аза -5- андротан-3-она IV путем повторения вышеуказанной реакционной серии за исключением стадии алкилирования 2, описанной выше, то есть обработкой - андрост-1-ен-3-она, например амидом натрия, а затем метил- или этилбромидом через интермедиат XII и XIII.
В соответствии с еще одним альтернативным способом настоящего изобретения при получении заявляемых соединений, содержащих атом водорода в качестве единственного заместителя у атома азота А-кольца, двойная связь вводится в кольцо А на последней стадии процесса. Следовательно, 17 (алкоксикарбонил)-4-аза- 5- андростан-3-он III подвергается гидролизу до соответствующей стероидной кислоты IX - 17 (карбокси)-4-аза -5- андростан-3-она, которую в свою очередь превращают в соответствующий пиридилтиоэфир - 17 (2-пиридилтиокарбонил)-4-аза -5- андростан-3-он, X, с последующей обработкой эфира амином формулы R2NH2, где заместитель R2 принимает значения, описанные выше как 1- или 2-адамантил или 1, 2- или 7-норборнанил, с образованием 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андростан-3-она ХI, который дегидрируют в соответствии со способом, описанным ранее, получая соединение XIV - 17- (N-адамантилкарбамоил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он или соответствующее норборнанильное производное.
В соответствии с другим способом введения 17- N-адамантилкарбамоильного заместителя в 17- (карбокси)-андростан формулы VI соединение XII или IX обрабатывают по методике, аналогичной методике, описанной в журнале Steroids, Vol. 35 # 3, 1980, pp. 1-7, дихлоргексилкарбодиимидом и 1-гидроксибензотриазолом с образованием -5- (1-бензотриазолкарбонил)-4-аза- 17- андрост-1-ен-3-она, VII, XIII или объединения X, в которых заместитель X представляет собой бензотриазолокси-группу.
16-метильное производное, в котором заместитель R''' представляет собой метильную группу, получают из известных 16-метил-17-ацил-4-метил-4-аза -5- андростан-3-онов, например, или 4,16- диметил- 17- ацетил-4-аза -5- андростан-3-она, в соответствии с известными методиками дегидрирования 4-метил-4-аза- соединений с образованием соответствующего 4,16- диметил -17- ацетил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она.
Рассмотренные выше реакции схематически представлены на схеме I (см. в конце описания)
X представляет собой 2-пиридилтио или 1-бензотриазолокси, R2 представляет собой 1- или 2- адамантил или норборнанил.
Также предпочтительными 4-азастероидами являются стероиды ряда 17- ацил-4-аза- -5- андрост-1-он-3-она формулы
где пунктирная линия представляет собой двойную связь, если таковая присутствует в молекуле;
R выбирается из числа атома водорода, метила и этила;
R2 представляет собой: (а) моновалентный радикал, выбираемый из числа линейного или разветвленного алкила или циклоалкила, содержащих 1-12 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими C1-C2-алкилами или атомами галогена; (б) аралкильный радикал, выбираемый из бензила или фенетила: (в) полициклический ароматический радикал, который может быть замещен одной или несколькими: группами OH, группами, защищающими OH-группу, группами -OC1-C4-алкил, C1-C4-алкилами, атомами галогена или нитрогруппами; (г) моноциклический ароматический радикал, который может быть замещен одним или несколькими заместителями из числа: (1) -OH, OC1-C4-алкила, C1-C4-алкила, -(CH2)mOH, - (CH2)n, COOH, в том числе группы, защищающие OH-группу, где m = 1-4, а n = 1-3, при условии, что C1-C4- алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше кислородсодержащих радикалов; (2) -SH, -SC1-C4-алкила, -SOC1-C4-алкила, -SO2C1-C4-алкила,
-SO2N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкила-(CH2)m6H, -S-(CH2)-O-COCH3, где m = 1-4, и n = 1-3, при условии, что C1-C4 -алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше серусодержащих радикалов; (3) N(R3)2 - группы, которая может быть защищена, где заместитель R3 представляет собой H или C1-C4-алкил, когда моноарильный радикал также может быть замещен C1-C4- алкилом; (4) гетероциклических радикалов из числа 2- или 4-пиридила, 2-пирролила, 2-фурила или тиофенила; а заместители R', R'' и R''' каждый выбираются из числа атома водорода и метила, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительное воплощение соединений настоящего изобретения представляет собой вышеуказанное соединение структуры IA, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, заместитель R представляет собой атом водорода или метил, и заместитель R2 представляет собой разветвленный алкил или циклоалкил, содержащие 4-10 атомов углерода, а R'' и R''' представляют собой атом водорода.
Другим воплощением изобретения являются соединения приведенной выше структуры I, где заместитель R2 представляет собой фенил или фенил, замещенный заместителями, описанными выше, в том числе, когда заместитель R2 представляет собой фенил, 2-, 3- или 4-толил, ксилил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дибромфенил, аминофенил, N-алкиламинофенил, N,N-диалкиламинофенил, 4-бифенил, 3-бифенил, нафтил, антрацил, фенантрил, тиофенил, метилтиофенил, метилсульфинилфенил, метилсульфонилметил, аминосульфофенил, тиоэтилфенил, ацетоксиметилтиофенил, 17- (4-гидроксифенил), 17- (3-гидроксифенил), 17- (3,4-дигидроксифенил) или 17- (3,5-диметил-4-гидроксифенил).
Типичными соединениями настоящего изобретения являются:
17- (фенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-толилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-бромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-хлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (ксилилкарбонил)-4-аза-4-метил -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (трет.-бутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (изо-бутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (изо-октилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (1,1,-диэтилбутилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (неопентилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (трет.-амилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (трет.-гексилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (циклогексилкарбонил)-4-аза-5- андрост-1-ен-3-он;
17- (циклопентилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (бензилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-пиридилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-пиридилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-пирролилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-фурилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (тиофенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-адамантилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (фенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-толилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-он-3-он;
17- (2-бромфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-хлорфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (ксилилкарбонил)-4-аза -5- андрост-1-ен-3-он;
17- (фенилэтилкарбонил)-4-аза 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-диметиламинофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-диметиламинофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,4-диэтиламинофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,5-диметил-4-диэтиламинофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-N-метиламинометилфенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он; или
17- (2-N-этиламино-4-этилфенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-фенилбензоил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-фенилбензоил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-бифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-бифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (1-нафтил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-нафтил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (1-фенантрил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-фенантрил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (1-бифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (9-антрацил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-тиофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-тиофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-N, N-диметиламиносульфофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-этил-4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-тиоэтилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-ацетоксиметилтиофенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-метил-4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-метил-4-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-изопропил-4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андростан 3-он;
17- (4-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андростан-3-он;
17- (4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андростан-3-он;
17- (4-гидроксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-гидроксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,4-дигидроксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,5-диметил-4-гидроксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-гидроксиметилфенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метоксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-карбоксиметилфенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-гидроксифенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3-гидроксифенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,4-дигидроксифенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (3,5-диметил-4-гидроксифенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-гидроксиметилфенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-метоксифенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-карбоксиметилфенил)-4-аза-4-метил- 5- андрост-1-ен-3-он;
17- (4-карбоксифенил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он,
и соответствующие соединения, где атом водорода в положении 4 в каждом из приведенных выше соединений замещен на метил или этил.
Соединения настоящего изобретения формулы IA получают по способу, в котором в качестве исходного соединения используется стероидный эфир формулы
имеющий название 17- (4-карбометокси)-4-аза- 5- андростан-3-он, который включает стадии: (1) дегидрирование вышеуказанного исходного продукта с получением соответствующего соединения, содержащего двойную связь в положении 1, 2 кольца A, (2) превращение 17- карбоксиметокси-заместителя в 17- ацильный заместитель, если это необходимо, (3) алкилирование атома азота кольца A для введения 4-метильного или 4-этильного заместителя в кольцо A. Для проведения стадии дегидрирования предпочтительно, чтобы кольцо A было незамещено. Стадию дегидрирования можно проводить, например, по методике, описанной Доллингом и др., с использованием дихлордицианобензохинона, JACS (1988), V, 110, pp. 3318-3319. Стадия (2) может состоять из одной или нескольких химических стадий и, если необходимо, может быть проведена до стадии (1) или после стадии (1) или стадии (3).
В соответствии со способом настоящего изобретения соединения настоящего изобретения образуются путем (1) кипячения 17- алкоксикарбонил-4-аза- 5- андростан-3-она, соединения III, с дегидрирующим агентом, таким как бензолсилинилангидрид в хлорбензоле с образованием 17- (4-алкоксикарбонил)-4-аза - 5- андрост-1-ен-3-она (IV), (2) взаимодействия полученного на стадии (1) 5- андрост-1-ен-3-она с гидридом натрия в безводной среде в инертном растворителе, таком как диметилформамид, (2) контактирования полученной реакционной смеси с алкил(метил или этил)йодидом с образованием соответствующего 17- алкоксикарбонил-4-метил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она (V), (3) последующего гидролиза вышеуказанного 17- (4-алкоксикарбонил)-4-метил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она при кипячении в сильном основании, таком как водно-метанольный раствор гидроксида калия, за которым следует подкисление и выделение получаемой стероидной кислоты, 17- карбокси-4-алкил-4-аза -5- андрост-1-ен-3-она (VI), (4) превращения вышеуказанной стероидной кислоты в соответствующий 2-пиридилтио-эфир путем кипячения с трифенилфосфином и 2,2'-дипиридилдисульфидом в инертном растворителе, таком как толуол, с выделением получаемого 17- (2-пиридилтио-карбонил)-4-алкил-4-аза - 5- андрост-1-ен-3-она (VII) с помощью хроматографии, например, на силикагеле; (5) взаимодействия вышеуказанного пиридилтио- эфира с R2-Li или R2MgX (X = Cl, Br), например, с втор.-бутилмагнийхлоридом, в тетрагидрофуране с образованием желаемого продукта 17- (втор.-бутилкарбонил)-4-алкил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она (VIII), который может быть выделен с помощью хроматографии, например, на силикагеле. Если первоначальная реакция проводится с использованием R2MgX или R2-Li вместо втор.-бутилмагнийхлорида, то получают соответствующий 17- (ацил)-4-алкил-4-аза- 5- андростан-3-он, где заместитель R2 представляет собой карбонил.
В соответствии со способом настоящего изобретения соответствующий 17- (ацил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он (XV) легко получают из 17- (алкоксикарбонил)-4-аза- 5- андростен-3-она (IV) при повторении рассмотренных выше стадий, за исключением стадии 2, то есть за исключением обработки 4-аза- 5- андростан-3-она амидом натрия с последующей обработкой метил- или этилйодидом.
В соответствии с еще одним альтернативным способом получения соединений настоящего изобретения, которые содержат только один атом водорода в качестве единственного заместителя в кольце A, 1,2-двойную связь в кольцо A вводят на последней стадии процесса. Следовательно, 17- алкоксикарбонил-4-аза- 5- андростан-3-он (III) подвергают гидролизу до соответствующей стероидной кислоты - 17- карбокси-4-аза- 5- андростан-3-она (IX), которая, в свою очередь, превращается в соответствующий тиопиридиловый эфир 17- (2-пиридилтиокарбонил)-4-аза- 5- андростан-3-он (X), с последующей обработкой эфира R2MgX или R2-Li, где заместитель R2 принимает значения, определенные выше, с образованием 17- (ацил)-4-аза- 5- андростан-3-она (XI), который дегидрируют по методике, описанной выше, до соединения XIV - 17- (ацил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она.
В соответствии с еще одним способом получения соединений формулы I, если в качестве исходного продукта используется эфир, в частности метиловый эфир, представленный в формулах III-V, взаимодействие с реактивом Гриньяра приводит к кетону -17- R2CO-, соответствующему остатку R2 реактива Гриньяра.
16-метильное производное, в котором заместитель R''' представляет собой метильную группу, получают из известных 16-метил-17-ацил-4-метил-4-аза- 5- андростан-3-онов, например из 4,16- диметил- 17- ацетил-4-аза- 5- андростан-3-она, в соответствии с известными методиками дегидрирования 4-метил-4-аза-соединений с образованием соответствующего 4,16- диметил- 17- ацетил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она.
Рассмотренные выше реакции схематически представлены на схеме II (см. в конце описания),
где X представляет собой 2-пиридилтио, R2 принимает значения, описанные выше.
Приведенную выше реакционную схему, где заместитель R2 представляет собой п-гидроксибифенил, можно осуществить, используя в качестве исходного продукта бромбифенилфенол, например п-бромбифенилфенол, защищая его фенольную OH-группу обычной защитной группой, например триорганосилильной группой, то есть трет.-бутилдиметилсилильной, затем проводя реакцию с реактивом Гриньяра и снимая затем защитную силильную группу, например, кипячением в водном тетрабутиламмонийфториде.
Возможность использования других галогензамещенных бензолов для получения подходящего реактива Гриньяра, который может быть использован в настоящем изобретении, должна быть очевидна для любого квалифицированного в данной области специалиста.
Под термином "защищенная гидроксигруппа", используемом в данном описании, понимают спиртовую или карбоксильную OH-группу, которая может быть защищена обычными защитными группами в соответствии с методиками, описанными в книге "Защитные группы в органическом синтезе", Т. W. Greene, Wiley-Interscienсe, 1981, New York. Предпочтительными являются триорганосилильные группы, например трет.-бутилдиметилсилильная, фенилдиметилсилильная, дифенилметилсилильная и им подобные группы.
Под термином "C1-C4-алкил", используемом в данном описании, понимают линейный или разветвленный алкил, включая метил, этил, пропил, изо.-пропил, н. -бутил, изо.-бутил, втор.-бутил и трет.-бутил.
Если эту реакционную схему осуществляют с использованием соединений формул R2MgX или R2-Li, содержащих тиофенильный заместитель R2, например п-метилтиофенилмагний-хлорид, получают соответствующий 17- (замещенный тиобензоил)-4-алкил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, где фенил представляет собой R2.
Реактив Гриньяра R2MgX для приготовления всех образцов настоящего изобретения, подпадающих под объем настоящего изобретения, легкодоступен или может быть легко получен любым квалифицированным в данной области специалистом. Например, если заместитель R2 представляет собой C1-C4-алкилтиофенил, то реактив Гриньяра может быть получен из подходящего C1-C4-алкилтиобромбензола, например из п-метилтиобромбензола.
Образующийся C1-C4-алкилтиобензол может быть использован для получения C1-C4-алкилсульфоксидов путем окисления, например, м-хлорнадбензойной кислотой. Полученный сульфоксид может быть затем подвергнут окислению с помощью м-хлорнадбензойной кислоты в течение более длительного времени до соответствующего C1-C4-алкилсульфона.
Далее сульфоксид может быть использован в перегруппировке Пуммерера с образованием соответствующего тиола.
Фенил, замещенный группой -SO2N(C1-C4)-алкил)2 (R2) образуется из подходящего бромбензола, например из n-N,N-диметиламиносульфобромбензола, который непосредственно используется в реакции Гриньяра с образованием конечного продукта.
Тиоалкильные группы в фенильном кольце, то есть группы формулы -(CH2)mSH, где m принимает значения 1-4, легко образуются в четырехстадийном процессе из алкоксиалкилфенилбромида, Br-C6H4-(CH2)mOCH3. Прямое добавление реактива Гриньяра, полученного из вышеуказанного бромалкилфенильного производного, к тиопиридиловому эфиру приводит к кетопроизводному, то есть к 17- (4-метоксиалкилбензоил)-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-ону. Он может быть легко превращен в тиоаналог путем обработки BBr3 при температуре -70oC с образованием гидроксиалкильного производного, с последующим замещением атомом галогена, например атомом брома, а затем превращением галогенированного соединения с помощью NaSH до конечного меркапто-соединения. Когда в реакционной схеме вышеуказанный пиридилтиоэфир реагирует с аминофенилсодержащим соединением формулы R2MgX или R2-Li (X = Cl, Br), таким как, например, п-диметиламинофенилмагнийхлорид, то этот процесс может быть проведен в тетрагидрофуране с образованием желаемого продукта - 17- (п-диметиламинофенилкарбонил)-4-алкил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она (VIII), который выделяют с помощью хроматографии на силикагеле.
Реактив Гриньяра R2MgX для приготовления всех образцов настоящего изобретения, содержащих аминофенильный остаток и подпадающих под объем настоящего изобретения, легкодоступен или может быть легко получен любым квалифицированным в данной области специалистом.
Если вышеуказанный реактив Гриньяра содержит заместитель R2 фенольного типа, то вышеуказанный пиридилтиоэфир затем реагирует с реактивами Гриньяра формулы R2MgX или R2-Li (X = Cl, Br), таким как, например, п-метоксифенилмагнийхлорид, в тетрагидрофуране с образованием желаемого продукта, например 17- (п-метоксифенилкарбонил)-4-алкил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-она (VIII), который выделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Если реакцию проводят с использованием других соединений формул R2MgX или R2-Li (X = Cl, Br) вместо п-метоксифенилмагнийхлорида, то получают соответствующий тетрагидрофурана 17- (замещенный бензоил)-4-алкил-4-аза- 5- андрост-1-ен-3-он, где фенил представляет собой заместитель R2.
Реактив Гриньяра R2MgX для приготовления всех образцов настоящего изобретения, подпадающих под объем настоящего изобретения, легкодоступен или может быть легко получен любым квалифицированным в данной области специалистом.
Например, если заместитель R2 представляет собой гидроксифенил, этот процесс можно осуществить, используя в качестве исходного продукта бромфенол, например п-бромфенол, защищая его фенольную OH-группу обычной защитной группой, например триорганосилильной группой, то есть трет.-бутилдиметилсилильной, затем проводя реакцию с реактивом Гриньяра и снимая затем защитную силильную группу, например, кипячением в водном тетрабутиламмонийфториде.
Для заместителя R2, представляющего собой карбоксифенил, такая же защитная реакция может быть проведена при использовании в качестве исходного продукта подходящего гидроксиалкилбромфенола, например п-гидроксиметилбромбензола или п-гидроксиэтилбромбензола.
Если заместитель R2 представляет собой карбоксифенил, то этот заместитель может быть получен при окислении хромовой кислотой подходящего гидроксиметилбензола, например п-бромгидрокси метилбензола, полученного так, как это описано выше.
Если заместитель R2 представляет собой -O-C1-C4-алкил, то для проведения реакции Гриньяра используется соответствующий п-метоксибромбензол.
Возможность использования других галогензамещенных бензолов для получения подходящего реактива Гриньяра, который может быть использован в изобретении, должна быть очевидна для любого квалифицированного в данной области специалиста.
Под термином "защищенная гидроксигруппа", используемом в данном описании, понимают спиртовую или карбоксильную OH-группу, которая может быть защищена обычными защитными группами в соответствии с методиками, описанными в книге "Защитные группы в органическом синтезе", T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981, New-York. Предпочтительными являются триорганосилильные группы, например трет.-бутилдиметилсилильная, фенилдиметилсилильная, дефенилметилсилильная и им подобные группы.
Также под объем изобретения подпадает использование продуктов восстановления кетонов 1A в сочетании с миноксидилом для лечения характерной элопеции, которые представляют собой вторичные спирты формулы
R2 выбирается из числа атома водорода, метила и этила;
R2 представляет собой (а) моновалентный радикал, выбираемый из числа линейного или разветвленного алкила или циклоалкила, содержащих 1-12 атомов углерода, которые могут быть замещены одним или несколькими C1-C2-алкилами или атомами галогена; (б) аралкильный радикал, выбираемый из бензила или фенетила; (в) полициклический ароматический радикал, который может быть замещен одной или несколькими: группами OH, группами, защищающими OH-группу, группами -OC1-C4-алкил, C1-C4-алкилами, атомами галогена или нитрогруппами; (г) моноциклический ароматический радикал, который может быть замещен одним или несколькими заместителями из числа: (1) -OH, -OC1-C4-алкила, C1-C4-алкила, -(CH2)mOH, -(CH2)n, COOH, в том числе, группы, защищающие OH-группу, где m = 1-4, а n = 1-3, при условии, что C1-C4-алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше кислородсодержащих радикалов; (2) -SH, -SC1-C4-алкила, -SOC1-C4-алкила, -SO2C1-C4-алкила, -SO2N(C1-C4-алкила)2, C1-C4-алкил-(CH2)mSH, -S-(CH2)n-O-COCH3, где m = 1-4, n = 1-3, при условии, что C1-C4-алкил присутствует только тогда, когда присутствует один из указанных выше серусодержащих радикалов; (3) N(R3)2 - группа, которая может быть защищена, где заместитель R3 представляет собой H или C1-C4-алкил, когда моноарильный радикал также может быть замещен C1-C4-алкилом; (4) гетероциклических радикалов из числа 2- или 4-пиридила, 2-пирролила, 2-фурила или тиофенила;
и заместители R', R'' и R''' каждый выбираются из числа атома водорода и метила, и где пунктирная линия представляет собой двойную связь, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Такие соединения могут быть получены простым восстановлением боргидридом натрия карбонильной группы, присоединенной к заместителю R2, без восстановления амидного карбонила кольца A или 1,2-двойной связи, если таковые присутствуют. Если R2 - фенильный заместитель содержит карбонильную функцию, она может быть защищена, а затем после проведения восстановления боргидридом воспроизведена обычными способами.
Восстановление боргидридом может быть проведено, например, в воде или в водном метаноле при температуре от комнатной до 50oC, а образующийся продукт затем выделяют и очищают обычными способами. Эти соединения также активны в качестве ингибиторов 5-альфа-редуктазы при лечении характерной алопеции.
Соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии со способом, описанным выше, являются, как уже описывалось, потенциальными агентами для лечения ДГПЖ в сочетании с альфа-блокатором альфа-адренергического рецептора.
17- замещенные стероидные ингибиторы 5- редуктазы, которые не являются 4-аза-стероидами, известны в данной области и представляют собой ингибиторы, разработанные Smithkline Beckmann и описанные в Пат. США 4882319. Холт и др. ; Пат. США 4910226, Холт и др.; Европ. Заявка 0289327, теперь Пат. США 4910226; Европ. Заявка 0277002, теперь Пат. США 4888336; Европ. Заявка 0343954; Европ. Заявка 375344, теперь Пат. США 4970205; Евр. заявка 0375349, теперь Пат. США 5026882.
В способе изобретения 17- замещенные не-аза-стероиды представляют собой соединения формулы
где A содержит до 2 двойных связей;
B, C и D содержат оптимальные двойные связи, которые указываются пунктирной линией, при условии, что кольца A, B и C не содержат соседних двойных связей и кольцо D не содержит C16-C17 двойной связи, когда заместитель R3 представляет собой два заместителя или двухвалентный заместитель;
Z представляет собой (CH2)n;
n = 0 или 2, при условии, что заместитель Z представляет собой (CH)n, если он находится в соседнем положении к двойной связи;
X представляет собой H, Cl, F, Br, I, CF3 или C1-C6-алкил;
Y представляет собой H, CF3, Cl, F, или CH3, при условии, что заместитель Y представляет собой атом водорода, если отсутствует C5-C6-двойная связь;
R1 представляет собой H или C1-C8-алкил;
R2, если он присутствует, представляет собой H или CH3, при условии, заместитель R2 отсутствует, если атом углерода, к которому он присоединяется, является ненасыщенным; и
R3 представляет собой
(1) - водородный атом, или - гидроксильную группу, или - ацетоксигруппу и/или
(а) группу формулы
где W представляет собой связь или C1-C12-алкилиден;
R4 представляет собой (I) атом водорода, (II) гидроксигруппу, (III) C1-C8-алкил, (IV) гидрокси-C1-C8-алкил, (V) C1-C8-алкоксигруппу, (VI) NR5R6-группу, где заместители R5 и R6 каждый независимо друг от друга выбираются из числа атома водорода, C1-C8-алкила, C3-C6-циклоалкила, фенила, или заместители R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо, (VII) OR7-группу, где заместитель R7 представляет собой атом водорода, щелочной металл, C1-C8-алкил, бензил, или
(б) группу R8O-алкил, где алкил представляет собой C1-C12-алкилиден,
R8 представляет собой (I) фенил C1-C6-алкилкарбонил, (II) C5-C10-циклоалкилкарбонил, (III) бензоил, (IV) C1-C8-алкоксикарбонил, (V) аминокарбонил или C1-C8-алкилзамещенный аминокарбонил, (VI) атом водорода или (VII) C1-C8-алкил,
(2) группы формул -OH-W-COR4 или -CH-W-COR8, где заместитель W представляет собой связь или C1-C12-алкилиден, а заместители R4 и R8 принимают те же значения, которые описаны выше, а заместитель R8 также может быть атомом водорода или C1-C20-алкилкарбонильной группой.
(3) группу формулы
где прерванная связь замещает 17- водородный атом,
(4) - водородный атом или группу HNCOR9, где заместитель R9 представляет собой C1-C12-алкил или NR5R6-группу, где заместители R5 и R6 принимают значения, описанные выше,
(5) - водородный атом или цианогруппу,
(6) - водородный атом или тетразолил, или
(7) кетогруппу,
или их фармацевтически приемлемую соль, за исключением соединений, в которых (I) кольцо B содержит C5-C6-двойную связь, заместитель R1 представляет собой CH3, а заместитель R3 является кетогруппой, метоксикарбонилом, ацетилом, или (II) кольцо A-нор содержит C3-C4-двойную связь, а заместитель R3 представляет собой ацетокси или ацетил, (III) заместитель R1 представляет собой CH3, а заместитель R3 является ацетоксигруппой или ацетилом, или (IV) кольцо A-нор содержит C3-C4-двойную связь, а заместитель R1 представляет собой метил, или (V) кольцо B содержит C3-C4-двойную связь, заместитель R3 является - гидроксигруппой.
Типичными соединениями, синтез и свойства которых раскрыты в приведенных выше патентах США, а также их фармацевтически приемлемыми солями являются следующие:
4-метил-4-аза-5a-8(14)-прегнен-3-он-(20R)-20-карбоновая кислота;
(20R)-гидроксиметил-4-метил-4-аза- 5- 8(14)-прегнен-3-он;
4-метил-4-аза-5a-8(14)-андростен-3-он- 17- N,N-диизопропилкарбоксамид;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10)-триен-3- фосфиновая кислота;
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10)-триен-3- фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10)16-тетраен-3- фосфиновая кислота;
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),16-тетраен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),6,8-пентаен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-2-метил-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-метил-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),6- тетраен-3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлор-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлор-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10), 16-тетраен -3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-метил-эстр-1,3,5(10)- триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),6-тетраен- 3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлор-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлор-эстр-1,3,5(10) -триен-3-фосфиновая кислота;
17-(N, N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10) -триен-3-сульфоновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),16-тетраен- 3-сульфокислота;
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),16-тетраен- 3-сульфокислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-1,3,5(10),6,8-пентаен- 3-сульфокислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-метил-эстр-1,3,5(10)- триен-3-сульфокислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-метил-эстр-1,3,5(10)- триен-3-сульфокислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлор-эстр-1,3,5(10)- триен-3-сульфокислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлор-эстр-1,3,5(10)- триен-3-сульфокислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)- 5- андрост-3-ен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)- 5- андрост-2-ен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-2,4-диен-3- фосфиновая кислота;
метил 17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- фосфиновая кислота;
20- (гидроксиметил)- 5- прогн-3-ен-3- фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор - 5- андрост-3-ен-3- фосфиновая кислота;
20- (гидроксиметил)-4-фтор- 5- прегн-3-ен-3- фосфиновая кислота;
20- (гидроксиметил)-4-нор- 5- прегн-1-ен-2- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)- 5- андрост-1,3-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)- 5- андростан- 3- фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-3,5(10)-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстр-3,5-диен-3- фосфиновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5,11-триен-3- фосфиновая кислота;
20- (гидроксиметил)- 5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил- 5- андрост-3-ен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-андрост-3,5-диен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор- 5- андрост-3-ен-3- карбоновая кислота;
20- (гидроксиметил)-4-фтор- 5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
20- (гидроксиметил)-A-нор- 5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)- 5- андрост-1,3-диен-3- карбоновая кислота;
N-трет.бутил-андрост-3,5-диен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N,N-диизопропил- 5- андрост-2-ен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-андрост-2,4-диен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N,N-диизопропил -5- андрост -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-эстр-3,5(10)-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-эстр-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
20 -(гидроксиметил) -5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- андрост-3-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор -5- андрост-3-ен-3- карбоновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5,11-триен-3- карбоновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- тиокарбоновая кислота;
17- (N-трет.-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11-триен-3- карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3- тиокарбоновая кислота;
N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
20- (гидроксиметил) -3- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
20- (гидроксиметил)-4-фтор -5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
3-карбометокси-N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид) -5- андрост-1,3-диен-3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- андрост-2-ен- 17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-андрост-2,4-диен -17- карбоксамид -3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- андростан -17- карбоксамид -3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-эстр-3,5(10)-диен -17- карбоксамид-3- карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-эстр.3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
20- (гидроксиметил)-4-фтор -5- прегн-3-ен-3-карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- андрост-3-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор -5- андрост-3-ен-3-карбоновая кислота;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор-андрост-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
3-карбометокси-N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид) -5- андрост-1,3-диен-3-карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- андрост-2-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-андрост-2,4-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N, N-диизопропил -5- -андростан-17- карбоксамид -3- карбоновая кислота;
N, N-диизопропил-эстр-3,5(10)-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N,N-диизопропил-эстр-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11-триен-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет.бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3-тиокарбоновая кислота;
N-трет.-бутил -5- андрост-3-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-6-фтор- -5- андрост-3-ен-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-6-фтор-андрост-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
3-карбометокси-N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид) -5- андрост-1,3-диен-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил -5- андрост-2-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет. -бутил -5- андрост-2,4-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил -5- андростан -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота и
20- (гидроксиметил)-A-нор -5- прегн-1-ен-2-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11-триен-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен-3-тиокарбоновая кислота;
N-трет.-бутил -5- андрост-3-ен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-6-фтор -5- андрост-3-ен-3-карбоновая кислота;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-6-фтор-андрост-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
3-карбометокси-N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид;
17- N-бутилкарбоксамид -5- андрост-1,3-диено-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-5--андрост-2-ен-17--карбоксамид-3-карбоновая кислота
N-трет. -бутил -5- андрост-2,4-диен- 17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил -5- андростан -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-эстр-3,5(10)-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-эстр-4,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-эстр-3,5(10)-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-эстр-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
20- (трет.-бутилдиметилсилоксиметил)-3-трифторметилсульфонат) -5- прегн-1-ен;
17- (трет. -бутилдиметилсилоксиметил)-3-(трифторметилсульфонат) -5- андрост-3-ен;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-андрост-3,5-диен;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-4-фтор -5- андрост-1,3-диен;
20- (трет. -бутилдиметилсилоксиметил)-4-фтор-3-(трифторметилсульфонат) -5- прегн-1,3-диен;
17- (N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)- 5- андрост-1,3-диен;
17- (N-трет. -бутилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)- 5- андрост-3,5-диен;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)- 5- андрост-2-ен;
17- (N, N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-андрост-2,4-диен;
N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен-3-бром- 17- карбоксамид и
N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен-3-бром -17- карбоксамид.
Также предлагаются 17- ацил-3-карбокси-андрост-3,5-диены формулы;
где заместитель R1 представляет собой (а) C1-C6- линейный или разветвленный алкил; C3-C12-циклоалкил, который может быть замещен C1-C4 алкоксигруппой или C1-C4 линейным/разветвленным алкилом; C6-C12- арил или C7-C13- аралкил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями из числа: -OH, -OC1-C4-алкила, C1-C4-алкила, -(CH2)mOH, -(CH2)nCOOH, включая защищенную OH-группу, где m = 1-4, а n = 1-3, (б) C1-C6- линейный или разветвленный алкил; C3-C12 -циклоалкил, который может быть замещен C1-C4- алкоксигруппой или C1-C4- линейным/разветвленным алкилом; C6-C12 -арил или C7-C13-аралкил, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями из числа: -OH, -OC1-C4-алкила, C1-C4 алкила, -(CH2)mOH, -(CH2)nCOOH, включая защищенную OH-группу, где m = 1-4, n = 1-3, заместитель R2 выбирается из числа COOH, SO3H, PO(OH)2, PH(O)OH.
Особенно предлагаются соединения, в которых заместитель - R1 представляет собой трет. -бутил, циклоалкил, фенил, п-гидрокси-фенил, 1-адамантил, 2-адамантил, NH-трет.-бутил, NH-изо-бутил, NH-циклогексил, NH-фенил, NH-п-гидроксифенил, NH-1-адамантил, NH-2-адамантил, а заместитель R2 представляет собой COOH- группу.
Типичными соединениями являются:
17- (4-гидроксифенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- бензоил-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (циклогексилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (изобутилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (4-гидроксиметилфенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (4-метоксифенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
17- (4-карбоксиметилфенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоновая кислота;
N-трет.-бутил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-фенил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-1-адамантил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
N-2-адамантил-андрост-3,5-диен -17- карбоксамид-3-карбоновая кислота;
Также известны в данной области и используются нестероидные ингибиторы 5- редуктазы, разработанные ONO Pharmaceutical Ca, LTD, Осака, Япония, и описанные в пат. США 4780469; 4847275; 4939141 и Евр. Пат. Заявка 0173516 и 0291245, а также в Пат. США 4980372; Евр. Заявка 291247 и Пат. США 5037852, раскрывающих соответственно некоторые новые конденсированные бенз (тио) амиды и производные бензиламинофенилбутановой кислоты.
Производные бензиламинофенилбутановой кислоты имеют формулу
где заместитель R1 представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
А представляет собой атом кислорода, атом серы или сульфинильную (SO) группу;
оба заместителя R1 представляют собой метил или атом хлора, или оба заместителя R1 и атомы углерода бензольного кольца, к которому присоединены два заместителя R1, вместе образуют циклопентановое, циклогексановое или бензольное кольца;
заместитель R2 представляет собой остатки формул
или
где заместитель B представляет собой атом кислорода, серы или остаток формулы NR11, R11 представляет собой атом водорода или алкила, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
заместители R3, R4, R5,R6, R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную или циклобутилметильную группы;
m = 0 или 1,
n принимает целые значения от 1 до 5;
заместитель R9 представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода или группу формулы
или
где заместители R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную или циклобутилметильную группы;
l принимает целые значения от 1 до 4;
заместитель R10 представляет собой остаток формулы
или
где заместители R12, R13, R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, трифторметильную или циклобутильную группы;
l1 принимает целые значения от 1 до 4;
а также их нетоксичные соли.
Типичными примерами каждого из этих двух классов соединений, синтез и свойства которых раскрыты в приведенных выше патентах США, являются следующие соединения:
4-[2-(4-бензилокси-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(2-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(3-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(2-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(2,6-диметилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-этилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-изо-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-изо-бутилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-циклобутилметилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(2-фенилэтокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(3-фенилпропокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-фенилбутокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(5-фенилпентилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(1-(4-изо-бутилфенил)этокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенилтио] бутановая кислота;
4-[2-(1-(4-изо-бутилфенил)этокси-2,3-диметилбензоиламино)фенилтио] бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенилсульфинил] бутановая кислота;
4-[2-[4-(N-трифторметилфенилметил)амино] -2,3-диметилбензоиламино] фенокси] бутановая кислота;
4-[2-[4-(4-изо-бутилбензилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1- карбониламино]фенокси]бутановая кислота;
4-[2-[4-(4-изо-бутилбензилокси)-нафталин-1-карбониламино]фенокси] бутановая кислота;
4-[2-[8-(4-изо-бутилбензилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбониламино] фенилтио]бутановая кислота;
4-[2-[4-[бис(4-пропилфенил)метокси] -2,3-диметилбензоиламино] фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-дифенилметокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-[4-[бис(4-пропилфенил)метиламино] -2,3-диметилбензоиламино]фенокси] бутановая кислота;
4-[2-[4-[бис(4-пропилфенил)метилтио] -2,3-диметилбензоиламино] фенокси] бутановая кислота;
4-[2-[4-[N,N-бис(4-пропилфенилметил)амино]-2,3-диметилбензоиламино] фенокси]бутановая кислота;
4-[2-[4-[N, N-бис(4-трифторметилфенилметил)амино] -2,3- диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота;
4-[2-[4-N-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)аминометил]-2,3- диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота;
8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-хлор-1,4-бензодиоксан;
8-(м-оксилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(о-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-бутилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-нонилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-децилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-ундецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-додецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(м-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(о-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-бутилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-пропоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксин;
8-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(о-децилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-изо-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-изо-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-[п-(1-метилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(N-метил-N-(п-октинилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан;
8-(п-октилоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир;
8-(п-изо-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-изо-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-[п-(3,7-диметилоктилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан;
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан;
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан- 7-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
а также подобные им соединения.
Также в качестве ингибитора 5- редуктазы в настоящее изобретение включен амид коричной кислоты (циннамоиламид) формулы
где заместители R2 и R3 каждый независимо друг от друга представляют собой атом водорода или метильную группу, при условии, что (I) если заместитель R2 представляет собой метильную группу, заместитель R3 представляет собой атом водорода, а заместитель (R1)n представляет собой заместитель, выбираемый из группы, включающей 3-пентильную, 4-пентильную, 4-неопентильную группы, 4-(2-этилбутил)- и 4-(2-метилфенил), или (II) если заместитель R2 представляет собой атом водорода, заместитель R3 представляет собой метильную группу, а заместитель (R1)n представляет собой 3-пентильную группу,
а также их нетоксичные соли.
Типичными соединениями являются:
4-[2-(4-бутилтио -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-циклобутилметил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-циклогексилметил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(4-фенилбутил) -- метилциннамоиламино)фенокси] бутановая кислота;
4-[2-(4-фенокси -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(3-пентил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-фенетил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(3-пентил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-неопентил -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота;
4-[2-(4-(2-этилбутил) -- метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота и
4-[2-(2-фтор-4-пентилокси -- метилциннамоиламино)фенокси] бутановая кислота;
В настоящее изобретение также включены конденсированные бенз(тио)амиды формулы
где заместитель A представляет собой одинарную связь или группу, выбираемую из числа метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, винилена, пропенилена, бутенилена, бутадиенилена или этинилена, возможно замещенных одной, двумя или тремя линейными или разветвленными алкильными группами, содержащими от 1 до 10 атомов углерода и/или фенильной(ыми) группой(ами);
заместитель B представляет собой 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы, при этом вышеуказанное кольцо может быть возможно замещено заместителями из числа оксо-, тиоксо- и/или гидроксигрупп, включая кольца формул
или
заместитель T представляет собой атом кислорода или атом серы;
заместитель R1 представляет собой остаток формул
или
(IV) линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, содержащие от 1 до 20 атомов углерода,
где заместители R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, или разветвленный или линейный алкил, алкенил или алкинил, содержащие от 1 до 20 атомов углерода, которые могут быть незамещенными или замещенными по одному, двум, трем, четырем или пяти атомам углерода атомами кислорода, серы, галогена, азота, бензольными кольцами, тиофеновыми кольцами, нафталиновыми кольцами, карбоциклическими кольцами, содержащими от 4 до 7 атомов углерода, карбонильными группами, карбоксильными группами, гидроксильными группами, карбоксигруппами, азидогруппами и/или нитрогруппами;
заместитель R2 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
заместитель R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, группу общей формулы -COOR7, где заместитель R7 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, линейную или разветвленную алкокси- или алкилтиогруппы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода;
заместитель R4 представляет собой остаток общей формулы
-U-(CH2)n-COOR8,
-(CH2)p-COOR8,
или
где заместитель U представляет собой атом кислорода или серы;
заместитель R8 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
n и m принимают значения от 1 до 10 соответственно;
p и q принимают значения 0 или целые значения от 1 до 10 соответственно,
а также их нетоксичные соли.
Типичными соединениями являются:
7-(n-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил) бензофуран,
7-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-[п-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-[п-(2E,7-октидиенил)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-[п-(6-хлоргексилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-(п-пептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)бензофуран,
7-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1- бензофуран,
7-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1- бензофуран,
7-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран,
7-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран,
8-[п-(2E,7-октадиенил)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)хинолин,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)хинолин,
8-[п-(6-хлоргексилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)хинолин,
8-[п-(2E, 7-октадиенил)бензоил]амино-4-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил] амино-4-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота,
8-[п-(4-(2-тиенил)бутокси)бензоил] амино-4-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота,
8-[п-(2E,7-октадиенил)бензоил]амино-4-гидрокси-2-(5-тетразолил)хинолин,
8-[п-[4-(2-фенил)бутокси)бензоил] амино-4-гидрокси-2-(5-тетразолил)хинолин,
8-[п-пентилциннамоил)амино-4-гидрокси-2-(5-тетразолил)хинолин,
4-(п-гептилоксибензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол,
4-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол,
4-[п-[4-(фенилбутокси)бензоил]амино]-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол,
4-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол,
4-[п-[4-(фенилбутокси)бензоил] амино]-2-(5-тетразолил)-3,4-дигидро- 2H-1,5-бензодиоксепин,
9-[п-(2E, 7-октадиенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-3,4- дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин,
9-[п-(7-октенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-3,4-дигидро- 2H-1,5-бензодиоксепин,
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1,4- бензоксазин,
8-[п-(4-фенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1,4- бензоксазин,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1,4- бензоксазин,
8-[п-(4-фенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H-1- бензотиопиран,
8-[п-(4-пентилбутокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-3,4- дигидро-2H-1-бензопиран,
8-[п-(7-октенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-3,4- дигидро-2H-1-бензопиран,
8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-оксо-4H- 1-бензопиран,
8-(п-фенилбензоил)амино-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-нонилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-бутоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н- 1-бензопиран,
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-фтор-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E, 7-октадиенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-геранилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E-нонилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E-октенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(7-октенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E-гептенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E-гексенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E, 7-октадиенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-6-фтор-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E-октенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2E, 7-октадиенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-6-хлор-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(2-октинилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-[п-(4-хлорбутоксиокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(5-хлорпентилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(6-хлоргексилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(7-хлоргептилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(8-хлороктилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(7-хлоргептилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-6- метил-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(8-хлороктилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(3-фенилпропокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(3-фенил-2E-пропенилокси)бензоил] амино-2-(5- тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)-6- метил-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[2-(2-нафтил)этокси] бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[2-(2-нафтил)этокси]бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-6- метил-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси] бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[3-(3,4-дихлорфенил)пропокси] бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[3-(п-хлорфенил)бутокси] бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[3-(п-хлорфенил)бутокси] бензоил] амино-6-метил-2- (5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[4-(2-тиенил)бутокси] бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-[п-[4-(2-тиенил)бутокси] бензоил] амино-6-метил-2- (5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-пентилциннамоил)амино-4-оксо-4H-1-бензопиран-2- карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H- 1-бензопиран,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-фтор-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-пентилциннамоил)амино-6-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран- 2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-бутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H-1- бензопиран,
8-(п-гексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H-1- бензопиран,
8-(п-гептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H- 1-бензопиран,
8-циннамоиламино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-гексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-гептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-(п-изогексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо- 4H-1-бензопиран,
8-[п-(2-октинилокси)циннамоил]амино-4-оксо-4H-1-бензопиран- 2-карбоновая кислота,
8-[п-(5-хлорпентилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)-4- оксо-4H-1-бензопиран,
8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-хлор- 1,4-бензодиоксан,
8-(м-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(о-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-бутилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-нонилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-децилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-ундецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-додецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(м-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(о-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-бутилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-бутилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пропоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(о-децилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(1-метилбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[N-метил-N-(п-октинилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-октилоксибензоил)амино-1,4-бензодиоксан-2- карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-изо-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3,7-диметилоктилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан-7-карбоновая кислота
8-[п-(2E-октилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(3-бутенилоктилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3Z-гексенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(2Z-октенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(2E-нонилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[N-метил-N-[п-(2E-октенилокси)бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3E-гептенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-октенилокси)бензоил] амино-1,4-бензодиоксан- 2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-[п-(2E-гептенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-пентенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(2E-деценилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-геранилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(2E, 7-октадиенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-пентилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-бутенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(7-октенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E, 4E,-октадиенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-октадиенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-октинилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-октинилокси)бензоил]амино-1,4-бензодиоксан-2- карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-[п-(2-изо-октинилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(м-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(о-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(о-гептилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(6-хлоргексилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-хлорпентилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-хлорбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(7-хлоргептилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(8-хлороктилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(9-хлорнонилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-бромпентилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-[п-(гексилоксиметил)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(циклогексилметокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-циклогексилбутокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-циклогексилэтокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(п-бутилфенил)метоксибензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-фенилпентилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-фенилпропокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(п-пропилфенил)метоксибензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-фенил-2-пропенилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(о-пентилфенил)метоксибензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(м-бутилфенил)метоксибензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-фенилметоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-фенилэтокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-фенилбутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-[2-(2-нафтил)этокси] бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-[3-(п-хлорфенил)пропокси]бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-[4-(п-хлорфенил)бутокси] бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-метоксикарбонилпентилокси)бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-[п-(6-ацетилоксигексилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(6-гидроксигексилокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-октеноилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-октаноилбензоил]амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-фенилтиопропокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-феноксипропокси)бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-фенилтиоэтокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-феноксиэтокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-[2-(3-тиенил)этокси] бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-[4-(2-тиенил)бутокси] бензоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-азидофенилокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-диметиламинопентилокси)бензоил] амино-2- (5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-нитробутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-азидоэтокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-азидобутокси)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-октеноиламино)бензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилокси-м-метоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-октенилокси)-м-хлорбензоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(2-нафтилкарбонил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-гептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-[N-метил-[N-(пентилциннамоил)] амино] -2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-7-хлор-1,4- бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-хлор-1,4- бензодиоксан,
8-(п-этилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пропилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-бутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-1,4- бензодиоксан,
8-(о-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(м-октилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан- 5-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан- 8-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-гексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-нонилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан- 6-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан- 7-карбоновая кислота и ее метиловый эфир,
8-(п-октилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-децилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-пропилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-бутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-фенил-2-метилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентил-3-метилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(м-пентилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(о-пентилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(п-пропоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-бутоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-октилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-гептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-пентилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(п-изо-гексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-[п-(1-метилбутокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-гептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(п-изо-октилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4- бензодиоксан,
8-(п-изо-гексилокси-2-метилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-изо-гексилокси-2-фенилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-октенилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-пропенилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3-бутенилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3Z-гексенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2Z-пентенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-ноненилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(3E-гептенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-гептенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-гексенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-пентенилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-пентенилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-бутенилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2E-деценилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-октинилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-пентинилокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилтиоциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(м-пентилтиоциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(о-пентилтиоциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(6-хлоргексилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-хлорбутокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(5-хлорпентилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(7-хлоргептилокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-изопентилоксиметилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-циклогексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-циклогексилметоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-циклогексилбутокси)циннамоил] амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(4-циклогексилэтокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилметилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-(п-пентилметоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
8-[п-(2-фенилэтокси)циннамоил]амино-2-(5-тетразолил)- 1,4-бензодиоксан,
5-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро- 1,4-дитианафталин и его натровые соли.
В изобретение также включены ароматические 1,2-ди(тио)эфиры формулы
где остаток A представляет собой 1,2-дизамещенное ароматическое кольцо, предпочтительно бензольное кольцо;
заместитель R представляет собой O, S, SO, SO2;
заместитель R представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, фенил или замещенный фенил, атом галогена, гидроксигруппу, карбоксильную группу, цианогруппу, C1 - C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкилтиогруппу, C1-C4-алкилсульфинильную группу, C1 - C4-алкилсульфонильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-C4-моно- или ди-алкиламиногруппу;
заместители R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4-алкил или C1 - C4-алкоксигруппу, аминогруппу, или оксогруппу, когда фрагменты CH-R' или CHR'' в указанной формуле становятся группой -C=O;
y принимает значения 1 - 6;
z принимает значения 6 - 20;
(CH)y-R' и (CH)z-R'' могут независимо друг от друга представлять собой замещенные или незамещенные алкильные радикалы или алкенильные радикалы, содержащие по меньшей мере одну алкеновую связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения изобретения представляют собой ингибиторы тестостерон-5 -редуктазного фермента человека.
Соединения, подпадающие под объем изобретения, представлены приведенными выше формулами.
При описании формул использовались следующие понятия:
Заместитель X в приведенной выше общей формуле представляет собой O или S предпочтительно, если один из заместителей X является атомом кислорода, и более предпочтительно, когда оба заместителя X являются атомами кислорода, то есть конечное соединение имеет структуру катехола.
"C1-C4-алкил" означает линейный или разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изо-пропил, циклопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет.-бутил.
"C1-C4-алкоксигруппа" означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, например метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет.-бутокси.
Под "галогеном" понимают атом фтора, хлора, брома или йода.
"Замещенный фенил" означает фенил, замещенный одним или несколькими C1-C4-алкилами, C1 - C4-алкоксигруппами, атомами галогена и др., как это определено выше, примерами таких заместителей являются о, м и р-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2-хлор-4-этоксифенил, 5,5-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бром-4-метилфенил, о-фторфенил и др.
Понятие "галогеналкил" включает C1-C4-алкильные группы, описанные выше, замещенные одним или несколькими атомами "галогена", определенными выше, например - трифторметильную группу, 2,2-дихлорэтильную и др.
Заместитель "C1-C4-алкилтио" означает C1-C4-алкил, описанный выше, замещенный по меньшей мере одной двухвалентной тиогруппой (-S-), в том числе метилтио, этилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, и им подобные группы.
Заместитель "C1-C4- алкилсульфинил" означает C1-C4-алкильную группу, описанную выше, замещенную по меньшей мере одной -SO-группой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил и др.
Заместитель "C1-C4-алкилсульфонил" означает C1-C4-алкильную группу, описанную выше, замещенную по меньшей мере одной сульфогруппой -SO2-, например метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил и др.
Заместитель "C1-C4-моно или диалкиламино" означает аминогруппу, замещенную одной или несколькими C1- C4-алкильными группами, описанными выше, например метиламино, этиламино, н-бутиламино, трет.-бутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, метил-трет.-бутиламино и др.
Заместитель R или заместители у бензольного кольца могут присутствовать с первой стадии процесса, например, как заместители в исходном продукте I в схеме реакции A, такие как фенил, метил, метокси, циано, трифторметил, карбометокси, или могут быть введены позднее с помощью обычных реакций, например, такие заместители как хлор путем хлорирования, нитрогруппа путем нитрования, или путем превращения исходной или введенной группы, например превращением нитрогруппы в аминогруппу при каталитическом восстановлении, с последующим алкилированием аминогруппы до моно- или диалкиламиногруппы. Аминогруппа может быть подвергнута диазотированию с получением гидроксигруппы, которая может быть затем прометилирована до метоксигруппы. Аналогично, гидроксигруппа может быть превращена в тиольную группу по методике, аналогичной методике, описанной в J. Org. Chem. 31, pp 3980 - 3984 (1966) Ньюменом и Карнесом, и в J. Org. Chem. 31, pp 410 (1966) Квотом и Эвансом. Полученные тиолы могут быть проалкилированы до алкилтиопроизводных, которые могут быть, в свою очередь, окислены до соответствующих сульфоксидов и сульфонов. Предпочтительными заместителями являются атом водорода, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси и фенил. Такие реакции и их последовательности являются обычными в данной области и для любого квалифицированного в данной области специалиста будет очевидно, каким образом провести изменение бензольного кольца, чтобы ввести в него заместители, описанные выше.
Под названием "их фармацевтически приемлемые соли и эфиры" понимают соли и эфиры, полученные по кислотной группе конечного продукта, которые могут быть использованы в качестве лекарственной системы для человека и в число которых входят: соли натровые, калиевые, кальциевые, аммониевые, соли замещенного аммония, четвертичные аммонийные соли, и эфиры - этиловый эфир, ацетураты, бесилаты, адетаты, фенпропионаты, ацетаты, памоаты и эфиры, которые выполняют функцию пролекарственных препаратов, которые гидролизуются в теле под действием физиологической среды с образованием исходной кислоты, например пивалоидаты, то есть пивоксетил и пивоксил, а также эфиры Канебо и им подобные соединения.
Остаток (CH)yR', где y = 1 - 6, предпочтительно 3, может содержать по меньшей мере один заместитель R', определенный выше, и может представлять собой, например, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-;
и им подобные заместители.
В заместителе (CH)yR' также может присутствовать алкеновая связь, например, в случае таких заместителей, как -CH2-CH=CH-; -CH2-CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-(CH2)2- и им подобных заместителей.
Остаток (CH)zR'', где z = 6 - 20, предпочтительно 10 - 16, может содержать по меньшей мере один заместитель R'', определенный выше, и может представлять собой, например, -(CH2)6-; -(CH2)20-;
и им подобные заместители.
В заместителе (CH)zR'' также может присутствовать алкеновая связь, например, в случае таких заместителей, как -CH2-CH=CH-(CH2)8-; -(CH2)8-CH= CH-(CH2)2-; -(CH2)9-CH= CH-(CH2)9-; -(CH2)4-CH= CH-(CH2)4- и им подобных заместителей.
Заместители R' и R'' могут также представлять собой группу -NHCOCH3, которая может быть легко гидролизована до аминогруппы путем обычного кислотного или основного гидролиза конечного соединения; заместители R' и R'' могут также представлять собой оксогруппу, получаемую, например, при добавлении HBr к алкену с последующим превращением в спирт и окислением до кетона.
Предпочтительно, если один из заместителей R' или R'' представляет собой H, и особенно предпочтительно, когда оба заместителя (CH)yR' и (CH)zR'' являются алкилами.
Предпочтительные соединения изобретения представлены следующей формулой
где один из заместителей X представляет собой атом кислорода;
заместители R, R' и R'', y или z принимают значения, определенные выше. В особенности предпочтительно соединение формулы
где заместитель X представляет собой атом кислорода или серы, a принимает значения 10 - 16.
Соединения изобретения могут быть получены по методике, описанной в схеме A-1 (см. в конце описания).
Как видно из схемы A-1, соединение I является исходным продуктом способа изобретения и представляет собой 1,2-замещенный бензол. Заместитель X может представлять собой O или S, а "PG" представляет собой гидрокси- или тиозащитную группу, которая нереакционноспособна в процессе стадии (A), но в дальнейшем может быть удалена, например, с помощью палладия на угле с этаноле в атмосфере водорода.
"PG"-защитными группами являются группы, которые хорошо известны в данной области (см. "Защитные группы в органическом синтезе", N.W. Green, 1981-Jonn Wiley. - Глава 2, "Защита гидроксильной группы", 1,2 и 1,3-диолов", стр. 16 - 87, и глава 6, "Защита тиольной группы", стр. 193 - 218).
Типичными примерами "PG"-групп являются: бензил, п-метоксибензил, п-галогенбензил, включая п-хлорбензил, п-фторбензил, и др. Возможность использования других защитных групп для проведения стадии (A) также должна быть очевидно для любого квалифицированного в данной области специалиста.
Примерами соединений, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются, но не ограничиваются только ими, следующие соединения: 2-(бензилокси)фенол, 2-бензилокси-тиофенол, 2-(бензилтио)фенол, 3-метокси-2-бензилоксифенол, 2-бензилокси-4-метоксифенол, 3-метил-2-бензилоксифенол, 2-бензилокси-5-метоксифенол, 2-бензилокси-4-метилоксифенол, 2-бензилокси-5-метилоксифенол, 2-бензилокси-3,5-диизопропилфенол, 2-бензилокси-3,5-ди-трет. -бутилфенол, 2-бензилокси-4-трет.-бутилфенол, 2-бензилокси-3-этилфенол, 2-бензилокси-5-фенилфенол, 2-бензилокси-4-метил-1-тиофенол, 2-бензилокси-5-трифторметил-1-тиофенол, 2-бензилокси-6-метокси-1-тиофенол, 2-бензилтио-4-метил-1-тиофенол, 2-бензилтио-5-метилсульфонил-фенол, и им подобные соединения,
Примерами соединений II, которые могут быть использованы в способе настоящего изобретения, в которых группа L представляет собой уходящую группу, например атом галогена, включая бром, хлор, или сульфонат и им подобные группы, Ra является линейной или разветвленной C1-C4-алкильной частью эфира, например метилового, этилового, изопропилового, трет.-бутилового, втор-бутилового и др., а заместители R1 и Y принимают значения, определенные выше, являются, но не ограничиваются только ими, следующие соединения: Br-CH2-COOMe, Cl-CH2CH2CH2COOCH2CH3, Br-CH2CH2CH2CH2COOMe, Br-CH2CH2CH2CH2CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2CH2CH2CH2 COOCH2CH2CH2OH3,
Br-(CH2)2CH2(CH3)COOMe, Br-CH2CH(CH3)CH2COOEt, Br-CH2CH2CH2COOMe,
Br-CH2CH(ОCH3)CH3COOCH(CH3)2, Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe, Br-CH2CH(F)CH2COOMe, Cl-CH2CH2COOEt и им подобные соединения.
На стадии (A) конденсация соединения I и II с образованием соединения III осуществляется в не-гидроксильном полярном органическом растворителе, например в ацетоне, этилацетате, метилэтилкетоне, диоксане, ТГФ, диэтилкетоне и им подобных растворителях, в присутствии акцептора протона, например карбоната калия, бикарбоната натрия, пиридина, триэтиламина, и др. Обычно реакцию проводят в атмосфере азота при кипячении или выдерживают в течение длительного времени при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную массу обычным способом.
На стадии (B) защитную группу "PG" снимают каталитически при комнатной температуре при повышенном давлении в атмосфере водорода в органическом растворителе, получают соединение IV, которое представляет собой фенил или тиофенол. В качестве катализатора используют 5%-ный палладий на угле и др. аналогичные катализаторы. Органический растворитель должен быть инертным в условиях реакции и примерами таких растворителей являются этилацетат, этанол, метанол, диоксан и др.
На стадии (C) осуществляется взаимодействие соединения IV с соединением V с получением диэфира VI. Условия реакции аналогичны условиям, описанным для стадии (A), с использованием инертного органического растворителя и акцептора протона.
Примерами соединений V, используемых в изобретении, являются следующие соединения: Br(CH2)6COOMe, Br(CH2)7COOMe, Br(CH2)8COOMe, Br(CH2)9COOMe,
Br(CH2)10COOMe, Br(CH2)11COOMe, Cl(CH2)12COOEt, Cl(CH2)13COOCH(CH3)2,
Cl(CH2)14COOCHCH2CH3, Br(CH2)15COOMe, Br(CH2)16COOMe, Br(CH2)16COOCH2CH3,
Br(CH2)17COOC(CH3)3, Br(CH2)18COOMe, Br(CH2)19COOEt, Br(CH2)20COOMe,
Br(CH2)2CH(CH3)-(CH2)10COOMe, BrCH2CH(CH3)-(CH2)10COOMe, BrCH2CH3CH(CH3)CH2COOEt, BrCH2CH(OCH3)(CH2)7COOCH(CH3)2, ClCH2CH(OCH2CH3)CH2CH2COOMe, BrCH2(NHCOCH3)-(CH2)10-CH2COOMe,
ClCH2C(=O)(CH2)11COOEt, Br-CH2-CH=CH-(CH2)8COOEt, BrCH2-C(= CH2)(CH2)10CH2COOMe, Br-CH2-(CH2)9-CH=CH-COOEt.
На стадии (D) диэфир может быть деэтерифицирован путем основного гидролиза в водной среде, например, с помощью NaOH в MeOH/H2O, с выделением после подкисления дикислоты.
Схема B1 приведена в конце описания.
Как видно из схемы B1, 2-бензилоксифенол 1, этил-бромбутират 2 и безводный K2CO3, например, в сухом ацетоне, кипятят или выдерживают при комнатной температуре в течение длительного времени в атмосфере азота, получая при этом этил-4-(2-бензилоксифенокси)бутират 3, Стадия (A).
Раствор соединения 3, например, в этилацетате подвергают каталитическому гидрированию при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 40 фунтов/кв. дюйм в присутствии в качестве катализатора 5%-ного Pd/C, получают этил-4-(2-гидроксифенокси)-бутират 4, Стадия (B).
Стадия (C) включает взаимодействие соединения 4 и метил-12-бромдодеканоата 5 с карбонатом калия в ацетоне, аналогично стадии (A), с получением монометилового эфира 6.
На стадии (A) диэфир 6 подвергается деэтерификации, например, с помощью NaOH в водно-метанольном растворе, с образованием после подкисления конечного продукта - дикислоты 7.
На стадии C-1 представлен синтез сульфоаналога соединения 7, соединения 7A. Методика процесса включает в основном те же стадии, которые описаны на стадии B.
Схема C-1 приведена в конце описания.
Определенная замена соединений II и 2 другими замещенными и незамещенными галогеналкиловыми эфирами, которые известны и которые описаны в данной работе, и определенная замена соединений V и 5 другими доступными и описанными выше бромэфирами будет сопровождаться получением всех соединений, которые подпадают под объем формулы изобретения.
Примерами соединений, полученных в соответствии с данной методикой, являются:
4-(2-(20-карбоксиикосилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(19-карбоксинонадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(18-карбоксиоктадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(17-карбоксигептадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(15-карбоксипентадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(13-карбокситридецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(7-карбоксигептилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(6-карбоксигексилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(20-карбоксиикосилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(19-карбоксинонадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(18-карбоксиоктадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(17-карбоксигептадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(15-карбоксипентадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(13-карбокситридецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(7-карбоксигептилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(6-карбоксигексилокси)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(20-карбоксиикосилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(19-карбоксинонадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(18-карбоксиоктадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(17-карбоксигептадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(16-карбоксигексадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(15-карбоксипентадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(14-карбокситетрадецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(13-карбокситридецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(8-карбоксиоктилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(7-карбоксигептилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(6-карбоксигексилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(20-карбоксиикосилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(19-карбоксинонадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(18-карбоксиоктадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(17-карбоксигептадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(16-карбоксигексадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(15-карбоксипентадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(14-карбокситетрадецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(13-карбокситридецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(8-карбоксиоктилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(7-карбоксигептилтио)фенилтио)бутановая кислота,
4-(2-(6-карбоксигексилтио)фенилтио)бутановая кислота,
3-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенокси)пропионовая кислота,
3-(2-(15-карбоксиизогексадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
3-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенокси)бутановая кислота,
5-(2-(13-карбокситридецилокси)фенокси)валериановая кислота,
5-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенокси)валериановая кислота,
5-(2-(11-карбоксиизододецилокси)фенокси)валериановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенокси)валериановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенокси)валериановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)валериановая кислота,
6-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)капроновая кислота,
6-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенокси)капроновая кислота,
6-(2-(7-карбоксиизооктилокси)фенокси)капроновая кислота,
7-(2-(7-карбоксигептилокси)фенокси)энантовая кислота,
7-(2-(6-карбоксигексилокси)фенокси)энантовая кислота,
7-(2-(5-карбоксиизогексилокси)фенокси)энантовая кислота,
2-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)уксусная кислота,
2-(2-(11-карбоксидецилтио)фенокси)уксусная кислота,
2-(2-(10-карбоксидецилтио)фенокси)уксусная кислота,
3-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)пропионовая кислота,
3-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)пропионовая кислота,
3-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)пропионовая кислота,
3-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)бутановая кислота,
3-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-метил-фенилтио)бутановая кислота,
3-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенилтио)бутановая кислота,
5-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенилтио)валериановая кислота,
5-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота,
5-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)валериановая кислота,
3-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)валериановая кислота,
3-(2-(11-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота,
3-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота,
6-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)капроновая кислота,
6-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)капроновая кислота,
6-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)капроновая кислота,
6-2-(11-карбоксиундецилокси)-3-метилфенилтио)энантовая кислота,
7-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-метилфенилтио)энантовая кислота,
7-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)энантовая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-метилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)-3-метилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)-5-метилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-6-метилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3-(метилтио)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3-(метилсульфонил)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-(метилсульфонил)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-5-этилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-фенилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)-3,5-диметилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)-4-фторфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-5-трифторметилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилтио)-3-нитрофенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-метилфенокси)валериановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3,5-диметилфенокси)бутановая кислота,
4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-4-(диметиламино)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-5-(этиламино)фенокси)бутановая кислота,
2-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)пропионовая кислота,
3-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенокси)-3-метилпропионовая кислота,
4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)-3-метоксибутановая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилтокси)фенилтио)-3-этоксибутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенокси)-2-бутеновая кислота,
4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)-2-бутеновая кислота,
4-(2-(11-карбокси-2-метилундецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецил-7-енокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(13-карбокси-2-метилен-тридецилокси)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилсульфонил)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилсульфинил)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилсульфинил)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилсульфонил)фенокси)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилсульфинил)фенилсульфинил)бутановая кислота,
4-(2-(11-карбоксиундецилсульфонил)фенилсульфонил)бутановая кислота,
и им подобные соединения.
Также в изобретение в качестве ингибитора 5 -редуктазы включено средство для лечения характерного облысения в сочетании с миноксидилом следующей формулы:
где A представляет собой 1,2-замещенное ароматическое кольцо, выбираемое из числа: (а) бензола, 1,2-замещенного нафталина; (б) 5-6-членного ароматического кольца, содержащего 1 - 2 атома азота, 1 атом серы или кислорода, или их сочетание;
заместители D и E независимо друг от друга представляют собой -COOH, CONH2, CONHRb, COORb, SO2OH, SO3(OH), SO2NH2, SSO2ONa, PH(O)(OH), P(O)(OH)2; заместитель X представляет собой O, S, SO или SO2;
заместитель R представляет собой H;
заместитель R представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, фенил или замещенный фенил, атом галогена, гидроксигруппу, карбоксильную группу, цианогруппу, C1- C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкилтиогруппу, C1-C4-алкилсульфинильную группу, C1- C4-алкилсульфонильную группу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-C4-моно- или ди-алкиламиногруппу;
заместители R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4-алкил или C1- C4-алкоксигруппу, аминогруппу, или оксогруппу, когда фрагменты CH-R' или CHR'' в указанной формуле становятся группой -C=O;
Ra = H, C1-C4-алкил;
Rb = C1-C12-алкил, фенил, фенил C1-C4-алкил;
y = 1 - 6;
z = 6 - 20, и
где фрагменты (CH)y-R' и (CH)z-R''могут независимо друг от друга представлять замещенные или незамещенные алкильные радикалы или алкенильные радикалы, содержащие по меньшей мере одну алкеновую связь,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения изобретения представляют собой ингибиторы тестостерон -5- редуктазного фермента человека.
Соединения, подпадающие под объем изобретения, представлены приведенными выше формулами.
При описании формул использовались следующие понятия:
Заместитель X в приведенной выше общей формуле представляет собой O или S, предпочтительно атом кислорода.
"C1-C4-алкил" означает линейный или разветвленный алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет. -бутил, а "C1-C12-алкил" означает алкильную группу, содержащую до 12 атомов углерода, например н-октил, трет.-децил, н-додецил.
"Фенил C1-C4-алкил" означает бензил, 2-фенетил и им подобные заместители.
"C1-C4-алкоксигруппа" означает